Étude de phase 1/2 sur le motolimod, la doxorubicine et le durvalumab dans le cancer de l'ovaire récurrent résistant au platine

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir eu des ovaires épithéliaux, des trompes de Fallope ou un carcinome péritonéal primaire résistant au platine récurrent ou persistant avec une maladie mesurable (tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1.) après une chimiothérapie à base de platine de première ou deuxième ligne, pour laquelle un traitement par PLD était indiqué. La thérapie à base de platine a été définie comme un traitement avec du carboplatine, du cisplatine ou un autre composé organoplatiné. Platine-résistant a été défini comme ayant un intervalle sans platine de < 12 mois après une chimiothérapie à base de platine de première ou de deuxième intention, ou ayant une progression de la maladie tout en recevant une chimiothérapie à base de platine de deuxième intention.

   Les sujets étaient autorisés à avoir reçu, mais n'étaient pas tenus d'avoir reçu :

   • un traitement cytotoxique supplémentaire et/ou un inhibiteur de la poly adénosine diphosphate-ribose polymérase pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante.
   • une thérapie biologique (par exemple, bevacizumab) dans le cadre de leur schéma thérapeutique principal ou dans le cadre de leur traitement pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante.
2. Documentation histologique de la tumeur primaire d'origine.
3. Progression radiographique documentée de la maladie < 12 mois après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine de première ou de deuxième intention.

4. Les sujets de la phase 2 doivent avoir eu une maladie susceptible d'être biopsiée et doivent avoir été disposés à subir des biopsies tumorales avant et après le traitement. Facultatif pour la phase 1.

   Remarque : des tissus d'archives ont été demandés pour tous les sujets, de préférence du site de la tumeur primaire avant le traitement du cancer ; cependant, les tissus d'archives n'étaient pas une exigence pour l'entrée à l'étude.

5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Les paramètres de laboratoire pour les fonctions vitales auraient dû se situer dans la plage normale. Les anomalies de laboratoire qui n'étaient pas cliniquement significatives étaient généralement autorisées, à l'exception des paramètres de laboratoire suivants, qui devaient se situer dans les plages spécifiées, quelle que soit leur signification clinique :

   • Hémoglobine : ≥ 9 g/dL
   • Nombre de neutrophiles : ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Numération plaquettaire : ≥ 100 000/mm^3
   • Créatinine sérique : ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault)
   • Bilirubine sérique : ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 2,5 x LSN
   • Phosphatase alcaline : ≤ 2,5 x LSN
7. Âge ≥18 ans.
8. Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit valide.
9. Poids corporel > 30 kg.

Critère d'exclusion:

1. Exposition antérieure à la doxorubicine, à la PLD ou à toute autre anthracycline, motolimod et autres agonistes des récepteurs de type péage, au durvalumab ou aux inhibiteurs de point de contrôle, tels que l'antigène-4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et anti-mort cellulaire programmée- 1 (PD-1)/anticorps anti-programmed cell death ligand-1 (PD-L1).
2. Sujets atteints d'une maladie réfractaire au platine, définie comme la progression de la maladie tout en recevant un traitement de première intention à base de platine.
3. Événements indésirables liés au système immunitaire persistants et cliniquement significatifs après un traitement antérieur.
4. - Sujets ayant des antécédents ou des preuves lors d'un examen physique d'une maladie du système nerveux central, y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard, des métastases cérébrales ou, dans les 6 mois précédant le jour 1 de cette étude, des antécédents d'accident vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ), accident ischémique transitoire ou hémorragie sous-arachnoïdienne.

5. Sujets atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative. Cela comprenait :

   1. HTA résistante.
   2. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'étude.
   3. Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c'est-à-dire de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire) ou d'arythmies cardiaques nécessitant des médicaments anti-arythmiques, à l'exception de la fibrillation auriculaire qui est bien contrôlée par des médicaments anti-arythmiques.
   4. Fraction d'éjection de base ≤ 50 % telle qu'évaluée par échocardiogramme ou acquisition multiple.
   5. Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association.
   6. Ischémie périphérique de grade 2 ou plus, sauf pour les épisodes brefs (< 24 heures) d'ischémie pris en charge de manière non chirurgicale et sans déficit permanent.
6. Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.
7. Maladie auto-immune active, suspectée ou documentée (y compris maladie intestinale inflammatoire, maladie coeliaque, granulomatose de Wegner, thyroïdite active de Hashimoto, polyarthrite rhumatoïde, lupus, sclérodermie et ses variantes, sclérose en plaques, myasthénie grave). Le vitiligo, le diabète sucré de type I, l'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou des affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe étaient autorisés.
8. Autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le jour 1 de l'étude, à l'exception de ceux traités par intervention chirurgicale uniquement.
9. Sujets présentant des symptômes cliniques ou des signes d'obstruction gastro-intestinale et/ou qui ont nécessité un tube de gastrostomie de drainage et/ou une hydratation ou une nutrition parentérale.
10. Immunodéficience connue ou virus de l'immunodéficience humaine, hépatite B ou hépatite C positive.
11. Antécédents de réactions allergiques graves à des allergènes ou composants inconnus des médicaments à l'étude.
12. Autres maladies graves (par exemple, infections graves nécessitant des antibiotiques, troubles de la coagulation).
13. Traitement antérieur dans tout autre essai clinique interventionnel dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
14. Déficience mentale pouvant avoir compromis la conformité aux exigences de l'étude.
15. Manque de disponibilité pour l'évaluation de suivi immunologique et clinique.
16. Femmes en âge de procréer qui se sont révélées enceintes, comme en témoigne un test de grossesse sérique positif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine) ou qui allaitent. REMARQUE : Les tests de grossesse n'étaient pas requis pour les sujets qui n'étaient pas en âge de procréer, tel que défini au point 17.

17. Les sujets féminins en âge de procréer qui étaient sexuellement actifs avec un partenaire masculin non stérilisé doivent avoir utilisé au moins une méthode de contraception hautement efficace à partir du dépistage, et doivent avoir accepté de continuer à utiliser ces précautions pendant 90 jours après la dernière dose du produit expérimental (durvalumab) . Les partenaires masculins d'un sujet féminin doivent avoir utilisé un préservatif masculin plus un spermicide tout au long de cette période (à partir du dépistage et pendant 90 jours après que le sujet a reçu la dose finale du produit expérimental). L'arrêt du contrôle des naissances après ce point aurait dû être discuté avec un médecin responsable. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux était une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait n'étaient pas des méthodes acceptables de contraception.

    Les sujets féminins doivent s'être abstenus d'allaiter pendant toute la période décrite ci-dessus.

    REMARQUE : Pour la norme de soins, PLD (Doxil®, Caelyx®), la notice conseille aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant et pendant 6 mois après le dernier traitement avec le médicament. Par conséquent, tous les sujets en âge de procréer de cette étude doivent continuer à utiliser la contraception pendant 6 mois après la dernière administration de PLD.

    Les femmes en âge de procréer ont été définies comme celles qui n'étaient pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou post-ménopausées.

    Les femmes étaient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquaient :

    • Les femmes de < 50 ans étaient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles avaient des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou si elles avaient subi stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes ≥ 50 ans étaient considérées comme post-ménopausées si elles avaient été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, avaient eu une ménopause radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an, avaient eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

    Une méthode de contraception hautement efficace a été définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement. Notez que certaines méthodes de contraception n'ont pas été considérées comme très efficaces (par exemple, préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; cape féminine, diaphragme ou éponge avec ou sans spermicide ; dispositif intra-utérin ne contenant pas de cuivre ; pilules contraceptives hormonales orales progestatives seules où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action [à l'exception de Cerazette/désogestrel qui est considéré comme très efficace] ; et les pilules contraceptives orales combinées triphasiques).

18. Toute condition qui, selon le jugement clinique du médecin traitant, était susceptible d'empêcher le sujet de se conformer à tout aspect du protocole ou qui aurait pu exposer le sujet à un risque inacceptable.
19. Les sujets ne doivent pas avoir donné de sang pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après le dernier traitement par durvalumab.
20. Antécédents d'allogreffe d'organe.