Phase-1/2-Studie zu Motolimod, Doxorubicin und Durvalumab bei rezidivierendem, platinresistentem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen ein rezidivierendes oder anhaltendes platinresistentes epitheliales Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom mit messbarer Erkrankung gehabt haben (wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1 definiert). nach einer platinbasierten Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie, für die eine Behandlung mit PLD indiziert war. Eine platinbasierte Therapie wurde als Behandlung mit Carboplatin, Cisplatin oder einer anderen Organoplatinverbindung definiert. Platinresistent wurde definiert als ein platinfreies Intervall von < 12 Monaten nach der Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie auf Platinbasis oder ein Fortschreiten der Krankheit während der Zweitlinien-Chemotherapie auf Platinbasis.

   Die Probanden durften Folgendes erhalten haben, mussten es aber nicht erhalten haben:

   • ein zusätzliches zytotoxisches Regime und/oder ein Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase-Inhibitor zur Behandlung wiederkehrender oder anhaltender Erkrankungen.
   • biologische Therapie (z. B. Bevacizumab) als Teil ihres primären Behandlungsschemas oder als Teil ihrer Behandlung zur Behandlung wiederkehrender oder anhaltender Erkrankungen.
2. Histologische Dokumentation des ursprünglichen Primärtumors.
3. Dokumentierter radiologischer Krankheitsverlauf < 12 Monate nach der letzten Dosis einer platinbasierten Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie.

4. Die Probanden in Phase 2 müssen an einer Krankheit leiden, die einer Biopsie zugänglich war, und müssen bereit gewesen sein, sich vor und nach der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Optional für Phase 1.

   Hinweis: Für alle Probanden wurde Archivgewebe angefordert, vorzugsweise von der Primärtumorstelle vor der Krebsbehandlung; Archivgewebe war jedoch keine Voraussetzung für die Zulassung zum Studium.

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

6. Die Laborparameter der Vitalfunktionen sollten im Normbereich liegen. Laboranomalien, die nicht klinisch signifikant waren, waren im Allgemeinen zulässig, mit Ausnahme der folgenden Laborparameter, die unabhängig von der klinischen Signifikanz innerhalb der angegebenen Bereiche liegen müssen:

   • Hämoglobin: ≥ 9 g/dl
   • Neutrophilenzahl: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Thrombozytenzahl: ≥ 100.000/mm^3
   • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel)
   • Serumbilirubin: ≤ 1,2 mg/dl
   • Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalische Phosphatase: ≤ 2,5 x ULN
7. Alter ≥18 Jahre.
8. Kann und willens sein, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
9. Körpergewicht > 30 kg.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber Doxorubicin, PLD oder einem anderen Anthracyclin, Motolimod und anderen Toll-like-Rezeptor-Agonisten, Durvalumab oder Checkpoint-Inhibitoren, wie z. B. antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4) und Anti-programmiertem Zelltod. 1 (PD-1)/anti-programmierter Zelltod-Ligand-1 (PD-L1)-Antikörper.
2. Patienten mit platinrefraktärer Erkrankung, definiert als Krankheitsprogression während einer Erstlinientherapie auf Platinbasis.
3. Klinisch signifikante anhaltende immunbedingte unerwünschte Ereignisse nach vorheriger Therapie.
4. Probanden mit Vorgeschichte oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich primärem Hirntumor, Anfällen, die nicht mit einer Standardmedikamententherapie kontrolliert werden können, irgendwelchen Hirnmetastasen oder, innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 dieser Studie, Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (Schlaganfall). ), transitorische ischämische Attacke oder Subarachnoidalblutung.

5. Probanden mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung. Dazu gehörten:

   1. Resistenter Bluthochdruck.
   2. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Studie.
   3. Vorgeschichte schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) oder Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern, mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert werden kann.
   4. Baseline-Ejektionsfraktion ≤ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Mehrfach-Gate-Akquisition.
   5. Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association.
   6. Periphere Ischämie Grad 2 oder höher, mit Ausnahme kurzer (< 24 Stunden) Episoden von Ischämie, die nicht operativ und ohne bleibendes Defizit behandelt werden können.
6. Vorgeschichte einer Pneumonitis oder einer interstitiellen Lungenerkrankung.
7. Aktive, vermutete oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Wegner-Granulomatose, aktive Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, Lupus, Sklerodermie und ihre Varianten, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis). Zugelassen waren Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erforderte, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erforderte, oder Zustände, von denen nicht zu erwarten war, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
8. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor Tag 1 der Studie, mit Ausnahme derjenigen, die nur mit chirurgischen Eingriffen behandelt wurden.
9. Personen mit klinischen Symptomen oder Anzeichen einer Magen-Darm-Obstruktion und/oder die eine Drainage-Gastrostomiesonde und/oder eine parenterale Flüssigkeitszufuhr oder Ernährung benötigten.
10. Bekannte Immunschwäche oder humanes Immundefizienzvirus, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Positivität.
11. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Studienmedikamente.
12. Andere schwerwiegende Erkrankungen (z. B. schwere Infektionen, die Antibiotika erfordern, Blutungsstörungen).
13. Vorherige Behandlung in einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Studie.
14. Geistige Beeinträchtigung, die möglicherweise die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigt hat.
15. Mangelnde Verfügbarkeit für immunologische und klinische Nachuntersuchungen.
16. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen festgestellt wurde, dass sie schwanger sind, was durch einen positiven Schwangerschaftstest im Serum (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin) oder durch Stillen nachgewiesen wurde. HINWEIS: Schwangerschaftstests waren nicht erforderlich für Probanden, die nicht im gebärfähigen Alter gemäß Definition in Nr. 17 waren.

17. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv waren, müssen beim Screening mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode angewendet haben und zugestimmt haben, diese Vorsichtsmaßnahmen 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (Durvalumab) weiterhin anzuwenden. . Männliche Partner eines weiblichen Probanden müssen während dieses Zeitraums (vom Screening bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats) ein männliches Kondom plus Spermizid verwendet haben. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt hätte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden müssen. Es war eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings waren periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung.

    Weibliche Probanden sollten während des oben beschriebenen Zeitraums auf das Stillen verzichtet haben.

    HINWEIS: Für die Standardbehandlung PLD (Doxil®, Caelyx®) empfiehlt die Packungsbeilage Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial, während und für 6 Monate nach der letzten Behandlung mit dem Arzneimittel eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Daher sollten alle Probanden im gebärfähigen Alter in dieser Studie noch 6 Monate nach der letzten PLD-Verabreichung Verhütungsmittel anwenden.

    Frauen im gebärfähigen Alter wurden als Frauen definiert, die nicht chirurgisch steril waren (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal waren.

    Frauen galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Es galten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder die Behandlung aufwiesen chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
    • Frauen ≥ 50 Jahre galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, vor > einem Jahr eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation hatten oder eine durch Chemotherapie verursachte Menopause mit letzter Menstruation hatten > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

    Als hochwirksame Verhütungsmethode wurde eine Methode definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als hochwirksam angesehen wurden (z. B. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonelle Verhütungspillen nur mit Gestagen, bei denen eine Hemmung vorlag Der Zeitpunkt des Eisprungs ist nicht die primäre Wirkungsweise [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam gilt] und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva).

18. Jeder Zustand, der nach klinischer Einschätzung des behandelnden Arztes den Probanden wahrscheinlich daran hindern würde, irgendeinen Aspekt des Protokolls einzuhalten, oder der den Probanden einem inakzeptablen Risiko ausgesetzt haben könnte.
19. Die Probanden dürfen während des Studiums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Behandlung kein Blut gespendet haben.
20. Geschichte der allogenen Organtransplantation.