Studie fáze 1/2 motolimodu, doxorubicinu a durvalumabu u recidivujícího, platině rezistentního karcinomu vaječníků

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musely mít recidivující nebo přetrvávající epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom rezistentní na platinu s měřitelným onemocněním (jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1.) po první nebo druhé linii chemoterapie na bázi platiny, pro kterou byla indikována léčba PLD. Terapie na bázi platiny byla definována jako léčba karboplatinou, cisplatinou nebo jinou organoplatinovou sloučeninou. Rezistence na platinu byla definována jako interval bez platiny < 12 měsíců po první nebo druhé linii chemoterapie na bázi platiny nebo jako progrese onemocnění při léčbě druhou linií chemoterapie na bázi platiny.

   Subjektům bylo povoleno obdržet, ale nemuselo se od nich vyžadovat:

   • jeden další cytotoxický režim a/nebo inhibitor polyadenosindifosfát-ribóza polymerázy pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění.
   • biologická léčba (např. bevacizumab) jako součást jejich primárního léčebného režimu nebo součást jejich léčby pro zvládání rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění.
2. Histologická dokumentace původního primárního nádoru.
3. Dokumentovaná radiografická progrese onemocnění < 12 měsíců po poslední dávce první nebo druhé linie chemoterapie na bázi platiny.

4. Subjekty ve fázi 2 musely mít onemocnění přístupné biopsii a museli být ochotni podstoupit před a po léčbě biopsie nádoru. Volitelné pro fázi 1.

   Poznámka: archivní tkáň byla požadována pro všechny subjekty přednostně z místa primárního nádoru před léčbou rakoviny; archivní tkáň však nebyla podmínkou pro vstup do studie.

5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Laboratorní parametry vitálních funkcí by měly být v normálním rozmezí. Laboratorní abnormality, které nebyly klinicky významné, byly obecně povoleny, s výjimkou následujících laboratorních parametrů, které musely být ve specifikovaných rozmezích bez ohledu na klinický význam:

   • Hemoglobin: ≥ 9 g/dl
   • Počet neutrofilů: ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Počet krevních destiček: ≥ 100 000/mm^3
   • Sérový kreatinin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   • Sérový bilirubin: ≤ 1,2 mg/dl
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalická fosfatáza: ≤ 2,5 x ULN
7. Věk ≥18 let.
8. Schopný a ochotný dát platný písemný informovaný souhlas.
9. Tělesná hmotnost > 30 kg.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí expozice doxorubicinu, PLD nebo jakémukoli jinému antracyklinu, motolimodu a dalším agonistům receptorů podobných toll, durvalumabu nebo inhibitorům kontrolních bodů, jako je anticytotoxický antigen-4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4) a anti-programovaná buněčná smrt- 1 (PD-1)/protilátky ligand-1 proti programované buněčné smrti (PD-L1).
2. Subjekty s onemocněním odolným vůči platině, definovaným jako progrese onemocnění při léčbě první linie na bázi platiny.
3. Klinicky významné přetrvávající imunitně podmíněné nežádoucí účinky po předchozí léčbě.
4. Subjekty s anamnézou nebo důkazem při fyzikálním vyšetření onemocnění centrálního nervového systému, včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů nekontrolovaných standardní lékařskou terapií, jakýchkoli mozkových metastáz nebo během 6 měsíců před dnem 1 této studie s anamnézou cerebrovaskulární příhody (mrtvice ), přechodný ischemický záchvat nebo subarachnoidální krvácení.

5. Subjekty s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním. To zahrnovalo:

   1. Rezistentní hypertenze.
   2. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před 1. dnem studie.
   3. Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. komorová tachykardie nebo ventrikulární fibrilace) nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu, s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickou medikací.
   4. Základní ejekční frakce ≤ 50 % podle echokardiogramu nebo vícenásobné hradlové akvizice.
   5. Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association.
   6. Periferní ischemie 2. nebo vyššího stupně, kromě krátkých (< 24 hodin) epizod ischemie zvládnuté nechirurgicky a bez trvalého deficitu.
6. Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
7. Aktivní, suspektní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegnerovy granulomatózy, aktivní Hashimotovy tyreoiditidy, revmatoidní artritidy, lupusu, sklerodermie a jejích variant, roztroušené sklerózy, myasthenia gravis). Povoleno bylo vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva při absenci vnějšího spouštěče.
8. Jiné malignity během 2 let před 1. dnem studie, kromě těch, které byly léčeny pouze chirurgickým zákrokem.
9. Subjekty s klinickými příznaky nebo známkami gastrointestinální obstrukce a/nebo které vyžadovaly drenážní gastrostomickou sondu a/nebo parenterální hydrataci nebo výživu.
10. Známá imunodeficience nebo virus lidské imunodeficience, pozitivita hepatitidy B nebo hepatitidy C.
11. Anamnéza závažných alergických reakcí na jakékoli neznámé alergeny nebo složky studovaných léků.
12. Jiná závažná onemocnění (např. závažné infekce vyžadující antibiotika, poruchy krvácení).
13. Předchozí léčba v jakékoli jiné intervenční klinické studii během 4 týdnů před 1. dnem studie.
14. Duševní poškození, které mohlo ohrozit soulad s požadavky studie.
15. Nedostatek dostupnosti pro imunologické a klinické následné hodnocení.
16. Ženy ve fertilním věku, u kterých bylo zjištěno, že jsou těhotné na základě pozitivního těhotenského testu v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) nebo kojící. POZNÁMKA: Těhotenské testy nebyly vyžadovány u subjektů, které nebyly ve fertilním věku, jak je definováno v bodě 17.

17. Ženy ve fertilním věku, které byly sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musely používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce ze screeningu a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku (durvalumab). . Mužští partneři ženského subjektu museli používat mužský kondom plus spermicid během tohoto období (od screeningu a po dobu 90 dnů poté, co subjekt obdržel poslední dávku zkoumaného produktu). Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy bylo přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, metoda rytmu a metoda odnětí nebyly přijatelné metody kontroly porodnosti.

    Ženy by se měly zdržet kojení během výše popsaného období.

    POZNÁMKA: Pro standardní péči, PLD (Doxil®, Caelyx®), příbalový leták radí ženám s reprodukčním potenciálem používat účinnou antikoncepci během a 6 měsíců po poslední léčbě tímto lékem. Proto by všechny subjekty ve fertilním věku v této studii měly pokračovat v užívání antikoncepce po dobu 6 měsíců po posledním podání PLD.

    Ženy ve fertilním věku byly definovány jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární podvázání, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální.

    Ženy byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy ve věku < 50 let byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud měly hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací > před 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

    Vysoce účinná metoda antikoncepce byla definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Všimněte si, že některé metody antikoncepce nebyly považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, bránice nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen s inhibicí ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou Cerazette/desogestrelu, který je považován za vysoce účinný] a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky).

18. Jakýkoli stav, který by podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře pravděpodobně bránil subjektu v souladu s jakýmkoliv aspektem protokolu nebo který mohl subjekt vystavit nepřijatelnému riziku.
19. Subjekty nesmějí darovat krev během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední léčbě durvalumabem.
20. Historie alogenní transplantace orgánů.