Studio di fase 1/2 su Motolimod, Doxorubicina e Durvalumab nel carcinoma ovarico ricorrente resistente al platino

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono aver avuto carcinoma ovarico epiteliale resistente al platino, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario ricorrente o persistente con malattia misurabile (come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1.) dopo chemioterapia di prima o seconda linea a base di platino, per la quale era indicato il trattamento con PLD. La terapia a base di platino è stata definita come trattamento con carboplatino, cisplatino o un altro composto organoplatino. Per resistenza al platino si intendeva un intervallo senza platino < 12 mesi dopo la chemioterapia di prima o seconda linea a base di platino, o la progressione della malattia durante la chemioterapia di seconda linea a base di platino.

   I soggetti potevano ricevere, ma non erano tenuti a ricevere:

   • un regime citotossico aggiuntivo e/o un inibitore della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi per la gestione della malattia ricorrente o persistente.
   • terapia biologica (ad es. bevacizumab) come parte del loro regime di trattamento primario o parte del loro trattamento per la gestione della malattia ricorrente o persistente.
2. Documentazione istologica del tumore primario originale.
3. Progressione radiografica documentata della malattia <12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia a base di platino di prima o seconda linea.

4. I soggetti nella fase 2 devono aver avuto una malattia suscettibile di biopsia e devono essere stati disposti a sottoporsi a biopsie tumorali pre e post trattamento. Opzionale per la Fase 1.

   Nota: il tessuto d'archivio è stato richiesto per tutti i soggetti preferibilmente dal sito del tumore primario prima del trattamento del cancro; tuttavia, il tessuto d'archivio non era un requisito per l'ingresso nello studio.

5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

6. I parametri di laboratorio per le funzioni vitali avrebbero dovuto essere nella norma. Le anomalie di laboratorio che non erano clinicamente significative erano generalmente consentite, ad eccezione dei seguenti parametri di laboratorio, che dovevano rientrare negli intervalli specificati, indipendentemente dal significato clinico:

   • Emoglobina: ≥ 9 g/dL
   • Conta dei neutrofili: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Conta piastrinica: ≥ 100.000/mm^3
   • Creatinina sierica: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
   • Bilirubina sierica: ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Fosfatasi alcalina: ≤ 2,5 x ULN
7. Età ≥18 anni.
8. In grado e disposto a fornire un valido consenso informato scritto.
9. Peso corporeo > 30 kg.

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione a doxorubicina, PLD o qualsiasi altra antraciclina, motolimod e altri agonisti del recettore Toll-like, durvalumab o inibitori del checkpoint, come l'antigene-4 associato ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4) e anti-morte cellulare programmata- 1 (PD-1)/anticorpi anti-ligand-1 (PD-L1) della morte cellulare programmata.
2. Soggetti con malattia refrattaria al platino, definita come progressione della malattia durante la terapia di prima linea a base di platino.
3. Eventi avversi immuno-correlati persistenti clinicamente significativi dopo una precedente terapia.
4. Soggetti con storia o evidenza all'esame obiettivo di malattia del sistema nervoso centrale, incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica standard, qualsiasi metastasi cerebrale o, entro 6 mesi prima del Giorno 1 di questo studio, storia di accidente cerebrovascolare (ictus ), attacco ischemico transitorio o emorragia subaracnoidea.

5. Soggetti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa. Questo includeva:

   1. Ipertensione resistente.
   2. Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima del Giorno 1 dello studio.
   3. Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici, ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici.
   4. Frazione di eiezione al basale ≤ 50% valutata mediante ecocardiogramma o acquisizione a gate multipli.
   5. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association.
   6. Ischemia periferica di grado 2 o superiore, ad eccezione di brevi (<24 ore) episodi di ischemia gestiti non chirurgicamente e senza deficit permanente.
6. Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale.
7. Malattia autoimmune attiva, sospetta o precedentemente documentata (incluse malattia infiammatoria intestinale, celiachia, granulomatosi di Wegner, tiroidite di Hashimoto attiva, artrite reumatoide, lupus, sclerodermia e sue varianti, sclerosi multipla, miastenia grave). Erano consentiti vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiedeva solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiedeva un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentassero in assenza di un fattore scatenante esterno.
8. Altri tumori maligni entro 2 anni prima del Giorno 1 dello studio, ad eccezione di quelli trattati solo con intervento chirurgico.
9. Soggetti con sintomi o segni clinici di ostruzione gastrointestinale e/o che necessitavano di tubo gastrostomico di drenaggio e/o idratazione o nutrizione parenterale.
10. Immunodeficienza nota o virus dell'immunodeficienza umana, positività all'epatite B o all'epatite C.
11. Storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi allergene o componente sconosciuto dei farmaci in studio.
12. Altre malattie gravi (ad esempio, infezioni gravi che richiedono antibiotici, disturbi della coagulazione).
13. Trattamento precedente in qualsiasi altro studio clinico interventistico entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio.
14. Compromissione mentale che potrebbe aver compromesso la conformità ai requisiti dello studio.
15. Mancanza di disponibilità per la valutazione del follow-up immunologico e clinico.
16. Donne in età fertile che sono risultate in stato di gravidanza come evidenziato da un test di gravidanza siero positivo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) o che allattano. NOTA: i test di gravidanza non erano richiesti per i soggetti che non erano in età fertile come definito al punto 17.

17. Le donne in età fertile che erano sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono aver utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening e devono aver accettato di continuare a utilizzare tali precauzioni per 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale (durvalumab) . I partner maschi di un soggetto di sesso femminile devono aver utilizzato preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo (dallo screening e per 90 giorni dopo che il soggetto ha ricevuto la dose finale del prodotto sperimentale). La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto avrebbe dovuto essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per l'intera durata della sperimentazione e il periodo di interruzione della droga era una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non erano metodi accettabili di controllo delle nascite.

    I soggetti di sesso femminile avrebbero dovuto astenersi dall'allattare al seno per tutto il periodo sopra descritto.

    NOTA: Per lo standard di cura, PLD (Doxil®, Caelyx®), il foglietto illustrativo consiglia alle donne con potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante e per 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco. Pertanto, tutti i soggetti in età fertile in questo studio devono aver continuato l'uso della contraccezione per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di PLD.

    Le femmine in età fertile sono state definite come quelle che non erano chirurgicamente sterili (cioè legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa.

    Le femmine erano considerate in post-menopausa se erano state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Sono stati applicati i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne < 50 anni di età erano considerate in post-menopausa se erano state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se avevano livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituto o erano state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥ 50 anni erano considerate in post-menopausa se erano state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, avevano avuto una menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, avevano una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

    Un metodo contraccettivo altamente efficace è stato definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono stati considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio, diaframma o spugna femminile con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità d'azione [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace] e pillole contraccettive orali combinate trifasiche).

18. Qualsiasi condizione che, a giudizio clinico del medico curante, avrebbe potuto impedire al soggetto di rispettare qualsiasi aspetto del protocollo o che avrebbe potuto esporre il soggetto a un rischio inaccettabile.
19. I soggetti non devono aver donato sangue durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo trattamento con durvalumab.
20. Storia del trapianto d'organo allogenico.