Estudo de Fase 1/2 de Motolimod, Doxorrubicina e Durvalumabe em Câncer de Ovário Recorrente e Resistente à Platina

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter tido ovário epitelial resistente à platina recorrente ou persistente, trompa de Falópio ou carcinoma peritoneal primário com doença mensurável (conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1.) após quimioterapia à base de platina de primeira ou segunda linha, para a qual o tratamento com PLD foi indicado. A terapia à base de platina foi definida como tratamento com carboplatina, cisplatina ou outro composto organoplatina. Resistente à platina foi definido como tendo um intervalo livre de platina < 12 meses após quimioterapia de primeira ou segunda linha à base de platina, ou progressão da doença enquanto recebia quimioterapia de segunda linha à base de platina.

   Os indivíduos foram autorizados a receber, mas não eram obrigados a receber:

   • um regime citotóxico adicional e/ou inibidor da poliadenosina difosfato-ribose polimerase para tratamento de doença recorrente ou persistente.
   • terapia biológica (por exemplo, bevacizumabe) como parte de seu regime de tratamento primário ou parte de seu tratamento para o manejo de doença recorrente ou persistente.
2. Documentação histológica do tumor primário original.
3. Progressão radiográfica documentada da doença < 12 meses após a última dose de quimioterapia à base de platina de primeira ou segunda linha.

4. Os indivíduos na Fase 2 devem ter doença passível de biópsia e devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais pré e pós-tratamento. Opcional para a Fase 1.

   Nota: tecido de arquivo foi solicitado para todos os indivíduos preferencialmente do local do tumor primário antes do tratamento do câncer; no entanto, o tecido de arquivo não era um requisito para a entrada no estudo.

5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Os parâmetros laboratoriais para as funções vitais deveriam estar dentro da faixa normal. Anormalidades laboratoriais que não eram clinicamente significativas eram geralmente permitidas, exceto para os seguintes parâmetros laboratoriais, que deveriam estar dentro dos intervalos especificados, independentemente da significância clínica:

   • Hemoglobina: ≥ 9 g/dL
   • Contagem de neutrófilos: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Contagem de plaquetas: ≥ 100.000/mm^3
   • Creatinina sérica: ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (ULN), ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina sérica: ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x LSN
   • Fosfatase alcalina: ≤ 2,5 x LSN
7. Idade ≥18 anos.
8. Capaz e disposto a dar consentimento informado válido por escrito.
9. Peso corporal > 30 kg.

Critério de exclusão:

1. Exposição prévia a doxorrubicina, PLD ou qualquer outra antraciclina, motolimod e outros agonistas de receptores toll-like, durvalumabe ou inibidores de checkpoint, como antígeno-4 associado a linfócitos T anti-citotóxicos (CTLA-4) e anti-morte celular programada 1 (PD-1)/anticorpos anti-ligante de morte celular programada-1 (PD-L1).
2. Indivíduos com doença refratária à platina, definida como progressão da doença enquanto recebem terapia de primeira linha à base de platina.
3. Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico persistentes clinicamente significativos após terapia anterior.
4. Indivíduos com história ou evidência no exame físico de doença do sistema nervoso central, incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão, quaisquer metástases cerebrais ou, dentro de 6 meses antes do Dia 1 deste estudo, história de acidente vascular cerebral (derrame ), ataque isquêmico transitório ou hemorragia subaracnóidea.

5. Indivíduos com doença cardiovascular clinicamente significativa. Isso incluiu:

   1. Hipertensão resistente.
   2. Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes do Dia 1 do estudo.
   3. História de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular) ou arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos, exceto para fibrilação atrial que é bem controlada com medicação antiarrítmica.
   4. Fração de ejeção basal ≤ 50%, avaliada por ecocardiograma ou aquisição múltipla.
   5. Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou superior da New York Heart Association.
   6. Isquemia periférica de grau 2 ou superior, exceto para episódios breves (< 24 horas) de isquemia tratados não cirurgicamente e sem déficit permanente.
6. História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
7. Doença autoimune ativa, suspeita ou previamente documentada (incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, granulomatose de Wegner, tireoidite de Hashimoto ativa, artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia e suas variantes, esclerose múltipla, miastenia gravis). Foram permitidos vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
8. Outra malignidade dentro de 2 anos antes do Dia 1 do estudo, exceto para aqueles tratados apenas com intervenção cirúrgica.
9. Indivíduos com sintomas ou sinais clínicos de obstrução gastrointestinal e/ou que necessitaram de tubo de gastrostomia para drenagem e/ou hidratação ou nutrição parenteral.
10. Positividade para imunodeficiência conhecida ou vírus da imunodeficiência humana, Hepatite B ou Hepatite C.
11. Histórico de reações alérgicas graves a quaisquer alérgenos desconhecidos ou componentes dos medicamentos do estudo.
12. Outras doenças graves (por exemplo, infecções graves que requerem antibióticos, distúrbios hemorrágicos).
13. Tratamento prévio em qualquer outro ensaio clínico intervencionista dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo.
14. Deficiência mental que pode ter comprometido o cumprimento dos requisitos do estudo.
15. Falta de disponibilidade para avaliação imunológica e acompanhamento clínico.
16. Mulheres com potencial para engravidar que estavam grávidas conforme evidenciado por teste de gravidez sérico positivo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) ou amamentando. OBSERVAÇÃO: Testes de gravidez não foram necessários para indivíduos que não tinham potencial para engravidar, conforme definido no nº 17.

17. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que eram sexualmente ativos com um parceiro não esterilizado devem ter usado pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz da triagem e devem ter concordado em continuar usando tais precauções por 90 dias após a dose final do produto experimental (durvalumabe) . Os parceiros masculinos de um sujeito feminino devem ter usado preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período (desde a triagem e por 90 dias após o recebimento do sujeito da dose final do produto experimental). A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o estudo e o período de eliminação do medicamento foi uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não eram métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

    Indivíduos do sexo feminino devem ter se abstido de amamentar durante todo o período descrito acima.

    NOTA: Para o tratamento padrão, PLD (Doxil®, Caelyx®), a bula aconselha as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante e por 6 meses após o último tratamento com o medicamento. Portanto, todos os indivíduos com potencial para engravidar neste estudo devem ter continuado o uso de contraceptivos por 6 meses após a última administração de PLD.

    Mulheres com potencial para engravidar foram definidas como aquelas que não eram cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa.

    As mulheres foram consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade:

    • Mulheres < 50 anos de idade foram consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres com ≥ 50 anos de idade foram consideradas pós-menopáusicas se tiveram amenorreia por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tiveram menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tiveram menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

    Um método contraceptivo altamente eficaz foi definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Observe que alguns métodos anticoncepcionais não foram considerados altamente eficazes (p. da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel que é considerado altamente eficaz] e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas).

18. Qualquer condição que, no julgamento clínico do médico assistente, provavelmente impedisse o sujeito de cumprir qualquer aspecto do protocolo ou que pudesse colocar o sujeito em risco inaceitável.
19. Os indivíduos não devem ter doado sangue durante o estudo e por pelo menos 90 dias após o último tratamento com durvalumabe.
20. História do transplante alogênico de órgãos.