Fas 1/2-studie av Motolimod, Doxorubicin och Durvalumab vid återkommande, platinaresistent äggstockscancer

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna måste ha haft återkommande eller ihållande platinaresistenta ovarie-, äggledar- eller primära bukkarcinom som är resistenta mot platina med mätbar sjukdom (enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1.) efter första eller andra linjens platinabaserad kemoterapi, för vilken behandling med PLD var indicerad. Platinabaserad terapi definierades som behandling med karboplatin, cisplatin eller annan organoplatinaförening. Platina-resistent definierades som att ha ett platinafritt intervall på < 12 månader efter första eller andra linjens platinabaserad kemoterapi, eller ha sjukdomsprogression medan de fick andra linjens platinabaserad kemoterapi.

   Försökspersoner fick ha fått, men krävdes inte att ha fått:

   • en ytterligare cytotoxisk regim och/eller polyadenosin difosfat-ribospolymerashämmare för hantering av återkommande eller ihållande sjukdom.
   • biologisk terapi (t.ex. bevacizumab) som en del av deras primära behandlingsregim eller en del av deras behandling för hantering av återkommande eller ihållande sjukdom.
2. Histologisk dokumentation av den ursprungliga primärtumören.
3. Dokumenterad radiografisk sjukdomsprogression < 12 månader efter sista dosen av första eller andra linjens platinabaserad kemoterapi.

4. Försökspersoner i fas 2 måste ha haft en sjukdom som är mottaglig för biopsi och måste ha varit villiga att genomgå tumörbiopsier före och efter behandling. Valfritt för fas 1.

   Notera: arkivvävnad begärdes för alla försökspersoner, företrädesvis från primärtumörstället före cancerbehandling; dock var arkivvävnad inte ett krav för studieinträde.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

6. Laboratorieparametrar för vitala funktioner borde ha legat inom normalområdet. Laboratorieavvikelser som inte var kliniskt signifikanta var i allmänhet tillåtna, med undantag för följande laboratorieparametrar, som måste ha legat inom de specificerade intervallen, oavsett klinisk betydelse:

   • Hemoglobin: ≥ 9 g/dL
   • Antal neutrofiler: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Trombocytantal: ≥ 100 000/mm^3
   • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (enligt Cockcroft-Gaults formel)
   • Serumbilirubin: ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkaliskt fosfatas: ≤ 2,5 x ULN
7. Ålder ≥18 år.
8. Kan och vill ge ett giltigt skriftligt informerat samtycke.
9. Kroppsvikt > 30 kg.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare exponering för doxorubicin, PLD eller något annat antracyklin, motolimod och andra tollliknande receptoragonister, durvalumab eller checkpoint-hämmare, såsom anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) och anti-programmerad celldöd- 1 (PD-1)/anti-programmerad celldödsligand-1 (PD-L1) antikroppar.
2. Patienter med platina-refraktär sjukdom, definierad som sjukdomsprogression medan de får första linjens platinabaserad behandling.
3. Kliniskt signifikanta ihållande immunrelaterade biverkningar efter tidigare behandling.
4. Försökspersoner med anamnes eller bevis vid fysisk undersökning av sjukdomar i centrala nervsystemet, inklusive primär hjärntumör, anfall som inte kontrolleras med standardmedicinsk behandling, några hjärnmetastaser eller, inom 6 månader före dag 1 av denna studie, historia av cerebrovaskulär olycka (stroke) ), övergående ischemisk attack eller subaraknoidal blödning.

5. Försökspersoner med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom. Detta inkluderade:

   1. Resistent hypertoni.
   2. Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före dag 1 av studien.
   3. Historik med allvarlig ventrikulär arytmi (d.v.s. ventrikulär takykardi eller ventrikelflimmer) eller hjärtarytmier som kräver antiarytmiska läkemedel, förutom förmaksflimmer som är väl kontrollerad med antiarytmika.
   4. Baslinjeejektionsfraktion ≤ 50 % bedömd med ekokardiogram eller multipelstyrd insamling.
   5. New York Heart Association klass II eller högre hjärtsvikt.
   6. Grad 2 eller högre perifer ischemi, förutom korta (< 24 timmar) episoder av ischemi som hanteras icke-kirurgiskt och utan permanent underskott.
6. Historik av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
7. Aktiv, misstänkt eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, Wegners granulomatosis, aktiv Hashimotos tyreoidit, reumatoid artrit, lupus, sklerodermi och dess varianter, multipel skleros, myasthenia gravis). Vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger var tillåtna.
8. Annan malignitet inom 2 år före dag 1 av studien, förutom de som endast behandlats med kirurgiskt ingrepp.
9. Försökspersoner med kliniska symtom eller tecken på gastrointestinala obstruktion och/eller som behövde dränerande gastrostomisond och/eller parenteral hydrering eller näring.
10. Känd immunbrist eller humant immunbristvirus, hepatit B eller hepatit C positivitet.
11. Anamnes med allvarliga allergiska reaktioner mot okända allergener eller komponenter i studieläkemedlen.
12. Andra allvarliga sjukdomar (t.ex. allvarliga infektioner som kräver antibiotika, blödningsrubbningar).
13. Tidigare behandling i någon annan interventionell klinisk prövning inom 4 veckor före dag 1 av studien.
14. Psykisk funktionsnedsättning som kan ha äventyrat efterlevnaden av studiens krav.
15. Brist på tillgänglighet för immunologisk och klinisk uppföljningsbedömning.
16. Kvinnor i fertil ålder som visade sig vara gravida, vilket framgår av positivt serumgraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin) eller ammande. OBS: Graviditetstester krävdes inte för försökspersoner som inte var i fertil ålder enligt definition i #17.

17. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som var sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste ha använt minst en mycket effektiv preventivmetod från screening och måste ha gått med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 90 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten (durvalumab). . Manliga partner till en kvinnlig försöksperson måste ha använt manlig kondom plus spermiedödande medel under hela denna period (från screening och i 90 dagar efter försökspersonens mottagande av den slutliga dosen av prövningsprodukten). Upphörande av preventivmedel efter denna punkt borde ha diskuterats med en ansvarig läkare. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försöket och läkemedlets tvättperiod var en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden var dock inte acceptabla metoder för preventivmedel.

    Kvinnliga försökspersoner bör ha avstått från att amma under den period som beskrivs ovan.

    OBS: För standardvården, PLD (Doxil®, Caelyx®), råder bipacksedeln kvinnor med reproduktionspotential att använda effektiva preventivmedel under och i 6 månader efter den senaste behandlingen med läkemedlet. Därför bör alla fertila försökspersoner i denna studie ha fortsatt användning av preventivmedel i 6 månader efter den senaste administreringen av PLD.

    Kvinnor i fertil ålder definierades som de som inte var kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala.

    Kvinnor ansågs postmenopausala om de hade varit amenorroiska i 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gällde:

    • Kvinnor < 50 år ansågs vara postmenopausala om de hade varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar och om de hade luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor ≥ 50 år ansågs vara postmenopausala om de hade varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, haft kemoterapi-inducerad klimakteriet med sista mens > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    En mycket effektiv preventivmetod definierades som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Observera att vissa preventivmetoder inte ansågs vara särskilt effektiva (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel; honkåpa, diafragma eller svamp med eller utan spermiedödande medel; icke-kopparinnehållande intrauterin enhet; orala hormonella p-piller som endast innehåller gestagen där hämning ägglossning är inte det primära verkningssättet [exklusive Cerazette/desogestrel som anses vara mycket effektivt] och trefasiska kombinerade p-piller).

18. Varje tillstånd som, enligt den behandlande läkarens kliniska bedömning, sannolikt skulle hindra patienten från att följa någon aspekt av protokollet eller som kan ha utsätter patienten för en oacceptabel risk.
19. Försökspersoner får inte ha donerat blod under studien och i minst 90 dagar efter den senaste durvalumab-behandlingen.
20. Historik om allogen organtransplantation.