Fase 1/2 studie van Motolimod, Doxorubicine en Durvalumab bij recidiverende, platina-resistente eierstokkanker

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten recidiverend of aanhoudend platinaresistent epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom met meetbare ziekte hebben gehad (zoals gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1.) na eerste- of tweedelijns chemotherapie op basis van platina, waarvoor behandeling met PLD geïndiceerd was. Op platina gebaseerde therapie werd gedefinieerd als behandeling met carboplatine, cisplatine of een andere organoplatinaverbinding. Platinaresistent werd gedefinieerd als het hebben van een platinavrij interval van < 12 maanden na eerste- of tweedelijns chemotherapie op basis van platina, of ziekteprogressie tijdens tweedelijns chemotherapie op basis van platina.

   Onderwerpen mochten hebben ontvangen, maar waren niet verplicht om te hebben ontvangen:

   • één aanvullend cytotoxisch regime en/of polyadenosinedifosfaat-ribosepolymeraseremmer voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte.
   • biologische therapie (bijv. bevacizumab) als onderdeel van hun primaire behandelingsregime of als onderdeel van hun behandeling voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte.
2. Histologische documentatie van de oorspronkelijke primaire tumor.
3. Gedocumenteerde radiografische ziekteprogressie < 12 maanden na de laatste dosis eerste- of tweedelijns chemotherapie op basis van platina.

4. Proefpersonen in fase 2 moeten een ziekte hebben gehad die vatbaar is voor biopsie en moeten bereid zijn geweest om voor en na de behandeling tumorbiopten te ondergaan. Optioneel voor fase 1.

   Opmerking: archiefweefsel werd aangevraagd voor alle proefpersonen, bij voorkeur van de primaire tumorlocatie voorafgaand aan de kankerbehandeling; archiefmateriaal was echter geen vereiste voor deelname aan het onderzoek.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

6. Laboratoriumparameters voor vitale functies hadden binnen het normale bereik moeten liggen. Laboratoriumafwijkingen die niet klinisch significant waren, waren over het algemeen toegestaan, met uitzondering van de volgende laboratoriumparameters, die binnen de gespecificeerde bereiken moeten liggen, ongeacht de klinische significantie:

   • Hemoglobine: ≥ 9 g/dL
   • Aantal neutrofielen: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Aantal bloedplaatjes: ≥ 100.000/mm^3
   • Serumcreatinine: ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule)
   • Serumbilirubine: ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalische fosfatase: ≤ 2,5 x ULN
7. Leeftijd ≥18 jaar.
8. In staat en bereid om geldige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
9. Lichaamsgewicht > 30 kg.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan doxorubicine, PLD of een andere anthracycline, motolimod en andere toll-like receptor-agonisten, durvalumab of checkpoint-remmers, zoals anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) en anti-geprogrammeerde celdood- 1 (PD-1)/anti-geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-L1) antilichamen.
2. Proefpersonen met platina-refractaire ziekte, gedefinieerd als ziekteprogressie terwijl ze eerstelijns-op platina gebaseerde therapie kregen.
3. Klinisch significante aanhoudende immuungerelateerde bijwerkingen na eerdere therapie.
4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk onderzoek van een ziekte van het centrale zenuwstelsel, inclusief primaire hersentumor, toevallen die niet onder controle zijn met standaard medische therapie, hersenmetastasen, of, binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van deze studie, een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (beroerte ), voorbijgaande ischemische aanval of subarachnoïdale bloeding.

5. Proefpersonen met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen. Dit omvatte:

   1. Resistente hypertensie.
   2. Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van het onderzoek.
   3. Voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (d.w.z. ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie) of hartritmestoornissen waarvoor anti-aritmica nodig zijn, met uitzondering van atriumfibrilleren die goed onder controle is met anti-aritmica.
   4. Baseline ejectiefractie ≤ 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of multiple-gated acquisitie.
   5. New York Heart Association Klasse II of hoger congestief hartfalen.
   6. Perifere ischemie graad 2 of hoger, met uitzondering van korte (< 24 uur) episodes van ischemie die niet-chirurgisch en zonder permanent tekort worden behandeld.
6. Geschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte.
7. Actieve, vermoedelijke of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte (waaronder inflammatoire darmziekte, coeliakie, ziekte van Wegner, actieve thyroïditis van Hashimoto, reumatoïde artritis, lupus, sclerodermie en zijn varianten, multiple sclerose, myasthenia gravis). Vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger waren toegestaan.
8. Andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan dag 1 van de studie, behalve diegene die alleen chirurgisch zijn behandeld.
9. Proefpersonen met klinische symptomen of tekenen van gastro-intestinale obstructie en/of die gastrostomiesonde en/of parenterale hydratatie of voeding nodig hadden.
10. Bekende immunodeficiëntie of humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B- of hepatitis C-positiviteit.
11. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op onbekende allergenen of componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
12. Andere ernstige ziekten (bijv. ernstige infecties waarvoor antibiotica nodig zijn, bloedingsstoornissen).
13. Eerdere behandeling in een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van het onderzoek.
14. Geestelijke beperking die de naleving van de vereisten van het onderzoek mogelijk in gevaar heeft gebracht.
15. Gebrek aan beschikbaarheid voor immunologische en klinische follow-upbeoordeling.
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger bleken te zijn, zoals blijkt uit een positieve serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine) of borstvoeding geven. OPMERKING: Zwangerschapstests waren niet vereist voor proefpersonen die niet in de vruchtbare leeftijd waren zoals gedefinieerd in #17.

17. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en seksueel actief waren met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode van de screening hebben gebruikt en moeten ermee hebben ingestemd dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct (durvalumab). . Mannelijke partners van een vrouwelijke proefpersoon moeten gedurende deze periode (vanaf de screening en gedurende 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksproduct) een mannencondoom plus zaaddodend middel hebben gebruikt. Stopzetting van anticonceptie na dit punt had met een verantwoordelijke arts moeten worden besproken. Niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het medicijn was een acceptabele praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode waren echter geen acceptabele methoden voor anticonceptie.

    Vrouwelijke proefpersonen hadden gedurende de hierboven beschreven periode geen borstvoeding moeten geven.

    OPMERKING: Voor de zorgstandaard, PLD (Doxil®, Caelyx®), adviseert de bijsluiter vrouwen met voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de laatste behandeling met het geneesmiddel. Daarom moeten alle proefpersonen die zwanger kunnen worden in dit onderzoek gedurende 6 maanden na de laatste PLD-toediening het gebruik van anticonceptie voortzetten.

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd werden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel waren (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal.

    Vrouwen werden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch waren zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen waren van toepassing:

    • Vrouwen < 50 jaar oud werden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch waren na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hadden in het postmenopauzale bereik voor de instelling of ondergingen chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen van ≥ 50 jaar oud werden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch waren na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hadden met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hadden gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

    Een zeer effectieve anticonceptiemethode werd gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Houd er rekening mee dat sommige anticonceptiemethoden niet als zeer effectief werden beschouwd (bijv. mannelijk of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; vrouwenkapje, diafragma of sponsje met of zonder zaaddodend middel; niet-koperhoudend spiraaltje; orale hormonale anticonceptiepillen met alleen progestageen waarbij remming ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [met uitzondering van Cerazette/desogestrel, dat als zeer effectief wordt beschouwd] en driefasige gecombineerde orale anticonceptiepillen).

18. Elke aandoening die, naar het klinische oordeel van de behandelend arts, de proefpersoon ervan weerhield om aan enig aspect van het protocol te voldoen of die de proefpersoon mogelijk een onaanvaardbaar risico heeft opgeleverd.
19. Proefpersonen mogen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste behandeling met durvalumab geen bloed hebben gedoneerd.
20. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.