Fase 1/2-studie av Motolimod, Doxorubicin og Durvalumab ved tilbakevendende, platina-resistent eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene må ha hatt tilbakevendende eller vedvarende platinaresistente epiteliale ovarie-, eggleder- eller primære peritoneale karsinomer med målbar sykdom (som definert av responsevalueringskriteriene i solide svulster [RECIST] 1.1.) etter første eller andre linje platinabasert kjemoterapi, som behandling med PLD var indisert for. Platinabasert terapi ble definert som behandling med karboplatin, cisplatin eller en annen organoplatinaforbindelse. Platinaresistent ble definert som å ha et platinafritt intervall på < 12 måneder etter første- eller andrelinjeplatinabasert kjemoterapi, eller å ha sykdomsprogresjon mens de fikk andrelinjeplatinabasert kjemoterapi.

   Forsøkspersoner fikk ha mottatt, men ble ikke pålagt å ha mottatt:

   • ett ekstra cytotoksisk regime og/eller polyadenosin difosfat-ribose polymerasehemmer for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom.
   • biologisk terapi (f.eks. bevacizumab) som en del av deres primære behandlingsregime eller en del av deres behandling for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom.
2. Histologisk dokumentasjon av den opprinnelige primærtumoren.
3. Dokumentert radiografisk sykdomsprogresjon < 12 måneder etter siste dose av første- eller andrelinje platinabasert kjemoterapi.

4. Pasienter i fase 2 må ha hatt sykdom som kan biopsi og må ha vært villige til å gjennomgå tumorbiopsier før og etter behandling. Valgfritt for fase 1.

   Merk: arkivvev ble forespurt for alle forsøkspersoner fortrinnsvis fra primært tumorsted før kreftbehandling; arkivvev var imidlertid ikke et krav for studieopptak.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

6. Laboratorieparametere for vitale funksjoner burde vært innenfor normalområdet. Laboratorieavvik som ikke var klinisk signifikante var generelt tillatt, bortsett fra følgende laboratorieparametre, som må ha vært innenfor de spesifiserte områdene, uavhengig av klinisk betydning:

   • Hemoglobin: ≥ 9 g/dL
   • Nøytrofiltall: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blodplateantall: ≥ 100 000/mm^3
   • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN), eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (etter Cockcroft-Gault-formelen)
   • Serumbilirubin: ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalisk fosfatase: ≤ 2,5 x ULN
7. Alder ≥18 år.
8. Kan og vil gi gyldig skriftlig informert samtykke.
9. Kroppsvekt > 30 kg.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eksponering for doksorubicin, PLD eller andre antracykliner, motolimod og andre tolllignende reseptoragonister, durvalumab eller sjekkpunkthemmere, slik som anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) og anti-programmert celledød- 1 (PD-1)/anti-programmert celledødsligand-1 (PD-L1) antistoffer.
2. Personer med platina-refraktær sykdom, definert som sykdomsprogresjon mens de får førstelinjes platinabasert behandling.
3. Klinisk signifikante vedvarende immunrelaterte bivirkninger etter tidligere behandling.
4. Personer med anamnese eller bevis etter fysisk undersøkelse av sykdommer i sentralnervesystemet, inkludert primær hjernesvulst, anfall som ikke er kontrollert med standard medisinsk terapi, eventuelle hjernemetastaser, eller innen 6 måneder før dag 1 av denne studien, historie med cerebrovaskulær ulykke (slag). ), forbigående iskemisk angrep eller subaraknoidal blødning.

5. Personer med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom. Dette inkluderte:

   1. Resistent hypertensjon.
   2. Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før dag 1 av studien.
   3. Anamnese med alvorlig ventrikkelarytmi (dvs. ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer) eller hjertearytmier som krever antiarytmiske medisiner, bortsett fra atrieflimmer som er godt kontrollert med antiarytmiske medisiner.
   4. Baseline ejeksjonsfraksjon ≤ 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller multiple-gatede innsamling.
   5. New York Heart Association klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt.
   6. Grad 2 eller høyere perifer iskemi, bortsett fra korte (< 24 timer) episoder med iskemi behandlet ikke-kirurgisk og uten permanent underskudd.
6. Anamnese med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
7. Aktiv, mistenkt eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom (inkludert inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki, Wegners granulomatose, aktiv Hashimotos tyreoiditt, revmatoid artritt, lupus, sklerodermi og dens varianter, multippel sklerose, myasthenia gravis). Vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, var tillatt.
8. Annen malignitet innen 2 år før dag 1 av studien, bortsett fra de som kun er behandlet med kirurgisk inngrep.
9. Personer med kliniske symptomer eller tegn på gastrointestinal obstruksjon og/eller som trengte drenering av gastrostomisonde og/eller parenteral hydrering eller ernæring.
10. Kjent immunsvikt eller humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C positivitet.
11. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner på ukjente allergener eller komponenter i studiemedikamentene.
12. Andre alvorlige sykdommer (f.eks. alvorlige infeksjoner som krever antibiotika, blødningsforstyrrelser).
13. Tidligere behandling i andre intervensjonelle kliniske studier innen 4 uker før dag 1 av studien.
14. Psykisk svekkelse som kan ha kompromittert overholdelse av kravene til studien.
15. Manglende tilgjengelighet for immunologisk og klinisk oppfølgingsvurdering.
16. Kvinner i fertil alder som ble funnet å være gravide som bevist ved positiv serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin) eller amming. MERK: Graviditetstester var ikke nødvendig for forsøkspersoner som ikke var i fertil alder som definert i #17.

17. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som var seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må ha brukt minst én svært effektiv prevensjonsmetode fra screening, og må ha gått med på å fortsette å bruke slike forholdsregler i 90 dager etter siste dose av forsøksproduktet (durvalumab). . Mannlige partnere til en kvinnelig forsøksperson må ha brukt mannlig kondom pluss sæddrepende middel i hele denne perioden (fra screening og i 90 dager etter at forsøkspersonen har mottatt den siste dosen av forsøksproduktet). Opphør av prevensjon etter dette punktet burde vært diskutert med ansvarlig lege. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele forsøksperioden og utvaskingsperioden var en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden var ikke akseptable metoder for prevensjon.

    Kvinnelige forsøkspersoner bør ha avstått fra å amme i hele perioden beskrevet ovenfor.

    MERK: For standard pleie, PLD (Doxil®, Caelyx®), råder pakningsvedlegget kvinner med reproduksjonspotensial til å bruke effektiv prevensjon under og i 6 måneder etter siste behandling med legemidlet. Derfor bør alle fertile personer i denne studien ha fortsatt prevensjonsbruk i 6 måneder etter siste PLD-administrasjon.

    Kvinner i fertil alder ble definert som de som ikke var kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal.

    Kvinner ble ansett som postmenopausale hvis de hadde vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjaldt:

    • Kvinner < 50 år ble ansett som postmenopausale hvis de hadde vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de hadde nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥ 50 år ble ansett som postmenopausale hvis de hadde vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menstruasjon > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    En svært effektiv prevensjonsmetode ble definert som en som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Vær oppmerksom på at noen prevensjonsmetoder ikke ble ansett som svært effektive (f.eks. kondom for menn eller kvinner med eller uten sæddrepende middel; hunnhette, membran eller svamp med eller uten sæddrepende middel; intrauterin enhet som ikke inneholder kobber; orale hormonelle prevensjonspiller som kun inneholder gestagen der hemming eggløsning er ikke den primære virkemåten [unntatt Cerazette/desogestrel som anses som svært effektivt], og trefasede kombinerte p-piller).

18. Enhver tilstand som, etter den behandlende legens kliniske vurdering, sannsynligvis ville hindre pasienten i å overholde noen aspekter av protokollen, eller som kan ha satt pasienten i en uakseptabel risiko.
19. Forsøkspersonene må ikke ha donert blod under studien og i minst 90 dager etter siste behandling med durvalumab.
20. Historie om allogen organtransplantasjon.