Фаза 1/2 исследования мотолимода, доксорубицина и дурвалумаба при рецидивирующем платинорезистентном раке яичников

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь рецидивирующую или персистентную платинорезистентную эпителиальную карциному яичника, маточной трубы или первичную перитонеальную карциному с измеримым заболеванием (как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1.) после первой или второй линии химиотерапии на основе препаратов платины, для которых было показано лечение PLD. Терапия на основе платины определялась как лечение карбоплатином, цисплатином или другим платиноорганическим соединением. Платинорезистентность определялась как наличие интервала без платины менее 12 месяцев после химиотерапии на основе платины первой или второй линии или прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии на основе платины второй линии.

   Субъектам разрешалось получать, но не требовалось получать:

   • один дополнительный цитотоксический режим и/или ингибитор полимеразы полиаденозиндифосфат-рибозы для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.
   • биологическую терапию (например, бевацизумаб) как часть их основного режима лечения или часть их лечения для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.
2. Гистологическая документация исходной первичной опухоли.
3. Документально подтвержденное рентгенологически прогрессирование заболевания < 12 месяцев после последней дозы химиотерапии первой или второй линии на основе препаратов платины.

4. Субъекты в фазе 2 должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, и должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и после лечения. Опционально для этапа 1.

   Примечание: архивная ткань была запрошена для всех субъектов, предпочтительно из первичной опухоли до лечения рака; однако наличие архивной ткани не требовалось для участия в исследовании.

5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

6. Лабораторные показатели жизненно важных функций должны были быть в пределах нормы. Лабораторные отклонения, которые не были клинически значимыми, как правило, допускались, за исключением следующих лабораторных параметров, которые должны были находиться в пределах указанных диапазонов, независимо от клинической значимости:

   • Гемоглобин: ≥ 9 г/дл
   • Количество нейтрофилов: ≥ 1,5 x 10^9/л
   • Количество тромбоцитов: ≥ 100 000/мм^3
   • Креатинин сыворотки: ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
   • Билирубин сыворотки: ≤ 1,2 мг/дл
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤ 2,5 x ВГН
   • Щелочная фосфатаза: ≤ 2,5 x ВГН
7. Возраст ≥18 лет.
8. Способны и готовы дать действительное письменное информированное согласие.
9. Масса тела > 30 кг.

Критерий исключения:

1. Предшествующее воздействие доксорубицина, PLD или любого другого антрациклина, мотолимода и других агонистов толл-подобных рецепторов, дурвалумаба или ингибиторов контрольных точек, таких как антицитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), и антиген запрограммированной гибели клеток. 1 (PD-1)/антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1).
2. Субъекты с платинорезистентным заболеванием, определяемым как прогрессирование заболевания при получении первой линии терапии на основе платины.
3. Клинически значимые стойкие нежелательные явления, связанные с иммунитетом, после предшествующей терапии.
4. Субъекты с историей или доказательствами при медицинском осмотре заболевания центральной нервной системы, включая первичную опухоль головного мозга, судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией, любые метастазы в головной мозг или, в течение 6 месяцев до 1-го дня этого исследования, историю нарушения мозгового кровообращения (инсульт ), транзиторная ишемическая атака или субарахноидальное кровоизлияние.

5. Субъекты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием. Это включало:

   1. Стойкая артериальная гипертензия.
   2. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до 1-го дня исследования.
   3. Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) или сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов, за исключением мерцательной аритмии, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами.
   4. Исходная фракция выброса ≤ 50% по оценке эхокардиограммы или получения данных с множественными стробами.
   5. Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   6. Периферическая ишемия 2 степени или выше, за исключением коротких (< 24 часов) эпизодов ишемии, купированных без хирургического вмешательства и без постоянного дефицита.
6. История пневмонита или интерстициального заболевания легких.
7. Активное, подозреваемое или ранее документированное аутоиммунное заболевание (включая воспалительное заболевание кишечника, глютеновую болезнь, гранулематоз Вегнера, активный тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, волчанку, склеродермию и ее варианты, рассеянный склероз, миастению). Допускались витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
8. Другое злокачественное новообразование в течение 2 лет до 1-го дня исследования, за исключением пациентов, получавших только хирургическое вмешательство.
9. Субъекты с клиническими симптомами или признаками желудочно-кишечной непроходимости и/или нуждающиеся в дренажной гастростомической трубке и/или парентеральной гидратации или питании.
10. Известный иммунодефицит или вирус иммунодефицита человека, положительный результат на гепатит B или гепатит C.
11. История тяжелых аллергических реакций на любые неизвестные аллергены или компоненты исследуемых препаратов.
12. Другие серьезные заболевания (например, серьезные инфекции, требующие лечения антибиотиками, нарушения свертываемости крови).
13. Предшествующее лечение в любом другом интервенционном клиническом исследовании в течение 4 недель до 1-го дня исследования.
14. Психическое расстройство, которое могло помешать выполнению требований исследования.
15. Отсутствие возможности для иммунологического и клинического последующего наблюдения.
16. Женщины детородного возраста, беременность которых подтверждена положительным сывороточным тестом на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека) или кормящие грудью. ПРИМЕЧАНИЕ. Тесты на беременность не требовались для субъектов, не способных к деторождению, как определено в № 17.

17. Субъекты женского пола детородного возраста, которые были сексуально активны с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции после скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 90 дней после последней дозы исследуемого продукта (дурвалумаб). . Партнеры-мужчины субъекта-женщины должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода (с момента скрининга и в течение 90 дней после получения субъектом последней дозы исследуемого продукта). Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента должно быть обсуждено с ответственным врачом. Отказ от сексуальной активности на протяжении всего испытания и периода вымывания препарата был приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не были приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

    Субъекты женского пола должны были воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего периода, описанного выше.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Для стандарта лечения PLD (Doxil®, Caelyx®) во вкладыше к упаковке женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после последнего лечения препаратом. Таким образом, все участники этого исследования, способные к деторождению, должны продолжать использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после последнего введения ПЛД.

    Женщин детородного возраста определяли как тех, кто не был хирургически стерильным (т.

    Женщины считались постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины моложе 50 лет считались постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенной гормональной терапии и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находились в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подвергались хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥ 50 лет считались постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами > 1 года назад или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

    Высокоэффективный метод контрацепции был определен как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считались высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая меди; пероральные гормональные противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген, при ингибировании овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными] и трехфазных комбинированных оральных контрацептивов).

18. Любое состояние, которое, по клинической оценке лечащего врача, могло помешать субъекту соблюдать какой-либо аспект протокола или могло подвергнуть субъекта неприемлемому риску.
19. Субъекты не должны сдавать кровь во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последнего лечения дурвалумабом.
20. История аллогенной трансплантации органов.