第 3 世代 GD2 特異的キメラ抗原受容体による神経芽腫に対する自己ナチュラルキラー T 細胞の形質導入 (GINAKIT)
第 3 世代 GD2 特異的キメラ抗原受容体と誘導性カスパーゼ 9 安全スイッチにより、神経芽腫の小児を治療するために自家天然キラー T 細胞を導入 (Ginakit)
この研究は、神経芽腫と呼ばれるがんが治療後に再発したか、治療に使用される標準薬に反応しなかった患者を対象としています。 この研究では、抗体とナチュラルキラー T 細胞という、がんと戦う 2 つの異なる方法を組み合わせています。 抗体は、感染症や場合によっては癌から体を守るタンパク質の一種です。 T リンパ球とも呼ばれる T 細胞は、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞などの他の細胞を殺すことができる、感染と戦う特別な血液細胞です。 抗体と T 細胞は両方とも、がん患者の治療に使用されてきました。 研究者らはこれまでの研究から、T細胞にがん細胞を認識させて死滅させる新しい遺伝子を組み込むことができることを発見した。 以前の臨床試験で、研究者らは、ほぼすべての神経芽腫細胞（GD2-CAR）に存在する分子であるGD2を認識する14g2aと呼ばれる抗体から、キメラ抗原受容体（CAR）と呼ばれる遺伝子を作成した。 彼らはこの遺伝子を患者自身のT細胞に組み込み、神経芽腫を患っている患者に戻しました。 この研究では 19 人の患者が治療を受けましたが、GD2 T 細胞注入後に長期的な副作用は見られませんでした。 研究者らが患者を長期にわたって追跡したところ、点滴時に疾患があった患者では、発見できた患者の方が進行までの時間（神経芽腫が悪化するまでにかかる時間）が長かったことに気づいた。最後の T 細胞注入後 6 週間以上血液中に GD2 T 細胞が存在する。 このため、研究者らは、エフェクター細胞がより長く存続できれば、神経芽腫腫瘍細胞を死滅させる可能性が高まるのではないかと考えている。
ナチュラルキラー T 細胞は、神経芽腫の腫瘍組織に効果的に侵入できる自然リンパ球の特別なサブセットです。 腫瘍の内部には、がん細胞の成長と傷害からの回復を助ける特定の白血球が存在します。 ナチュラルキラー T 細胞は、これらの細胞を特異的に殺すことができます。 この研究では、腫瘍組織内の神経芽腫細胞と白血球を攻撃するために、ナチュラルキラー T 細胞が GD2-CAR を発現するように遺伝子操作されます。
調査の概要
詳細な説明
神経芽腫特異的ナチュラルキラー T 細胞 (GINAKIT 細胞とも呼ばれる) を調製するために、約 80 mL (最大大さじ 6 杯) の血液が患者から採取されます。 小児の場合、採血の総量は体重 2.2 ポンドあたり 3 ml (小さじ 1 杯未満) を超えてはなりません。
患者から安全に採取できる量の血液では神経芽腫に特異的なナチュラルキラー T 細胞を増殖させることができない場合、研究者は、白血球アフェレーシスと呼ばれる特別なタイプの献血を使用して患者から白血球を採取しようとする場合があります。 患者の体から全血を除去する通常の採血や「全血」献血とは異なり、アフェレーシスプロセスでは、血液の特定の成分を除去し、残りの血液を患者に戻す機械に患者を接続します。 白血球アフェレーシス中に収集された白血球は、GINAKIT 細胞の作成に使用されます。
収集された白血球は、研究室の CliniMACS 試薬システムと呼ばれる特別な機械を使用して、白血球からナチュラルキラー T 細胞を分離するために特別なタンパク質と混合されます。 これは、FDA によって承認されていない研究用機器です。 この装置はこの国では使用が承認されていませんが、長年使用されており、他の国では承認されています。 研究者らは、iC9-GD2-CD28-OX40と呼ばれる新しい遺伝子を含むレトロウイルスベクター（細胞に新しい遺伝子を運ぶことができる特別なウイルス）と混合することにより、患者のナチュラルキラーT細胞に新しい遺伝子を組み込む予定である。 新しい遺伝子がナチュラルキラー T 細胞に組み込まれた後、細胞が検査されて、GD2 陽性神経芽腫細胞を殺すかどうか、また細胞が iC9 の活性化によって死滅するかどうかが確認されます。 GINAKIT 細胞は、新鮮または冷凍して患者に戻すことができます。
これは用量漸増研究です。 これは、最初に患者が最低用量 (4 つの異なるレベルのうち 1 つ) の GINAKIT 細胞から開始されることを意味します。 その用量スケジュールが安全であることが証明されたら、次のグループの患者はより高い用量で開始されます。 このプロセスは、4 つの線量レベルすべてが調査されるまで続けられます。 副作用が重すぎる場合は、投与量を減らすか、点滴を中止します。
GINAKIT 細胞を入手する前に、患者はシクロホスファミドとフルダラビンを 2 日間静脈内投与され、その後フルダラビンのみをさらに 1 日間投与されます。 その後、患者は GINAKIT 細胞の投与を受ける前に、化学療法を行わずに 1 日間休息します。
治療はテキサス小児病院の細胞・遺伝子治療センターによって行われる。 研究者が副作用を監視できるよう、患者は点滴後4週間ヒューストンに滞在する必要がある。 彼らはフォローアップ訪問（1、2、4、6、8週目、3、6、9、12ヶ月目、4年間は年に2回、その後10年間は年に1回）を受けることになる。合計 15 年間）、GINAKIT 細胞注入後に予定された疾患評価（4 週目以降は臨床的に必要な場合）。 また、GINAKIT 細胞の働きと体内での持続期間をさらに詳しく知るために、化学療法の前、GINAKIT 細胞注入当日（注入前と注入終了時）、および化学療法後に血液が採取されます。フォローアップ訪問（上記の時点）。
最初の GINAKIT 細胞注入中または注入後に患者が重大な副作用を経験せず、がんが安定しているか反応している場合は、将来同じ細胞用量の追加投与が提供される可能性があります。
研究の種類
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
調達包含基準:
- 高リスクの神経芽腫または持続性または再発性疾患
- 平均余命は少なくとも12週間
- 年齢 1 歳以上 18 歳以下
- Karnofsky/Lansky スコアが 60% 以上
- 登録前にHAMAが存在しない（以前にマウス抗体による治療を受けた患者のみ）
- 白血球アフェレーシスに耐える能力
- 白血球アフェレーシスに関するインフォームドコンセント
- インフォームドコンセントおよび同意（該当する場合）を親/保護者および子供から取得します。
調達除外基準:
- 急速に進行する病気
- マウスタンパク質を含む製品に対する過敏症の病歴
治療包含基準:
- 持続性または再発性疾患を伴う高リスク神経芽腫
- 平均余命は少なくとも12週間
- 年齢 1 歳以上 18 歳以下
- Karnofsky/Lansky スコアが 60% 以上
- 患者は少なくとも 48 時間 G-CSF または GM-CSF を使用せずに ANC ≧ 500、血小板数 ≧ 20,000 を持っている必要があります。
- パルス Ox ≧ 90% (室内空気)
- ASTが通常の上限の5倍未満
- ビリルビンが正常値の上限の3倍未満
- 血清クレアチニンが正常値の上限の3倍未満
- 以前のすべての化学療法による急性毒性作用から回復している（化学療法の一部の効果が長期間続くと予想される場合、他の適格基準を満たしていれば患者は適格である）。
- マウス抗体による以前の治療を受けた患者の登録前にヒト抗マウス抗体（HAMA）が存在しない
- 患者は、GD2 特異的 CAR の発現が 20% 以上である自己の形質導入 NKT を持っている必要があります。
- インフォームドコンセントおよび同意（該当する場合）を親/保護者および子供から取得します。
治療除外基準:
- 急速に進行する病気
- 現在他の治験薬の投与を受けている
- マウスタンパク質を含む製品に対する過敏症の病歴
- 胸部X線写真またはCTでの心肥大または両側肺浸潤の病歴。 ただし、画像検査で心肥大を有する患者は、プロトコール治療開始後 3 週間以内の心機能評価 (ECHO または MUGA) が正常範囲内であれば、登録することができます。 さらに、画像検査で両側肺浸潤を有する患者は、病変が活動性神経芽腫と一致しない場合（すなわち、PETまたはMIBGによる機能画像検査、または病理学的評価で陰性）、登録することができる。
- 気道閉塞を引き起こす可能性のある腫瘍の証拠
- 妊娠中、授乳中の患者、または避妊を希望しない患者
- 現在コルチコステロイド（プレドニゾン換算0.5mg/kg/日未満の用量でコルチコステロイドによる治療を受けている場合は治療を受けることができる）、タクロリムス、シクロスポリンなどの免疫抑制薬を受けている患者。
以前にシクロホスファミドおよびフルダラビンによる重度の毒性を経験した患者。
- すべての研究室は、研究関連治療の開始前 10 日以内に収集されなければなりません (GD2 形質導入の検証を除く)。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：GINAKIT 細胞と化学療法
患者はフルダラビンとシクロホスファミドによる化学療法を受け、その後、GINAKIT 細胞 (iC9-GD2.CD28.OX40.zeta) の注入を受けます。
ナチュラルキラーT細胞）
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500 mg/m2/日 x 2 日。患者のために
他の名前：
30mg/m2/日×3日。患者のために
4週間の評価期間の終了後、被験者に重篤な副作用がなく、疾患が悪化していない場合には、将来、被験者に同じ細胞用量の追加投与を提供することができる。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性を有する患者の数
時間枠：4週間
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再発性/難治性神経芽腫患者に養子移植されたGINAKIT細胞のMTDと毒性を評価します。
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4週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍反応のある患者の数
時間枠：4週間
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私達はします：
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4週間
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免疫反応のある患者の数
時間枠：15年間
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以下を評価します。
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15年間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Andras A Heczey, MD、Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- H-33272, GINAKIT
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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