CÉLULAS T ASESINAS NATURALES AUTÓLOGAS TRANSDUCIDAS POR EL RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO ESPECÍFICO GD2 DE 3.ª GENERACIÓN PARA EL NEUROBLASTOMA (GINAKIT)
RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO ESPECÍFICO GD2 DE 3.ª GENERACIÓN E INTERRUPTOR DE SEGURIDAD DE CASPASA 9 INDUCIBLE TRANSDUCIDO CÉLULAS T ASESINAS NATURALES AUTÓLOGAS PARA EL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON NEUROBLASTOMA (GINAKIT)
Este estudio de investigación es para pacientes que tienen un cáncer llamado neuroblastoma que volvió después del tratamiento o no respondió a los medicamentos estándar que se usan para tratarlo. Este estudio combina dos formas diferentes de combatir el cáncer: anticuerpos y células T asesinas naturales. Los anticuerpos son tipos de proteínas que protegen al cuerpo de enfermedades infecciosas y posiblemente del cáncer. Las células T, también llamadas linfocitos T, son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y que pueden matar otras células, incluidas las células infectadas con virus y las células tumorales. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer. Los investigadores han descubierto a partir de investigaciones anteriores que pueden colocar un nuevo gen en las células T que les permitirá reconocer las células cancerosas y eliminarlas. En un ensayo clínico anterior, los investigadores crearon un gen llamado receptor de antígeno quimérico (CAR), a partir de un anticuerpo llamado 14g2a que reconoce GD2, una molécula que se encuentra en casi todas las células de neuroblastoma (GD2-CAR). Pusieron este gen en las propias células T de los pacientes y se las devolvieron a los pacientes que tenían neuroblastoma. Diecinueve pacientes fueron tratados en ese estudio y no se observaron efectos secundarios a largo plazo después de la infusión de células T GD2. A medida que los investigadores siguieron a los pacientes a lo largo del tiempo, notaron que para aquellos pacientes con enfermedad en el momento de la infusión, el tiempo hasta la progresión (la cantidad de tiempo que transcurre antes de que su neuroblastoma empeorara) fue más prolongado en aquellos que pudieron encontrar Células T GD2 en la sangre durante más de 6 semanas después de la última infusión de células T. Debido a esto, los investigadores creen que si las células efectoras pueden durar más tiempo, pueden tener más posibilidades de destruir las células tumorales del neuroblastoma.
Las células T asesinas naturales son un subconjunto especial de linfocitos innatos que pueden entrar de manera efectiva en los tejidos tumorales del neuroblastoma. Dentro del tumor, hay ciertos glóbulos blancos que ayudan a que las células cancerosas crezcan y se recuperen de la lesión. Las células T asesinas naturales pueden matar específicamente estas células. En este estudio, las células T asesinas naturales se diseñarán genéticamente para expresar GD2-CAR para atacar las células de neuroblastoma y los glóbulos blancos dentro del tejido tumoral.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Para preparar las células T asesinas naturales específicas del neuroblastoma (también llamadas células GINAKIT), se recolectarán aproximadamente 80 ml (hasta 6 cucharadas soperas) de sangre del paciente. Para los niños, la cantidad total de sangre extraída no será más de 3 ml (menos de 1 cucharadita) por 2,2 libras de peso corporal.
En caso de que las células T asesinas naturales específicas del neuroblastoma no puedan expandirse a partir de la cantidad de sangre que se puede extraer con seguridad del paciente, los investigadores pueden intentar recolectar glóbulos blancos del paciente mediante el uso de un tipo especial de donación de sangre llamado aféresis de leucocitos. A diferencia de una extracción de sangre regular o una donación de "sangre completa", en la que se extrae sangre completa del cuerpo del paciente, el proceso de aféresis conecta al paciente a una máquina que extrae un componente particular de su sangre y luego le devuelve el resto de la sangre. Los glóbulos blancos recolectados durante la aféresis de leucocitos se usarán para producir las células GINAKIT.
Una vez recolectados, los glóbulos blancos se mezclarán con una proteína especial para separar las células T asesinas naturales de los glóbulos blancos usando una máquina especial llamada CliniMACS Reagent System en el laboratorio. Este es un dispositivo de investigación que no está aprobado por la FDA. Aunque este dispositivo no está aprobado para su uso en este país, ha estado en uso durante años y está aprobado en otros países. Los investigadores colocarán los nuevos genes en las células T asesinas naturales del paciente mezclándolos con un vector retroviral (un virus especial que puede transportar un nuevo gen a las células) que contiene el nuevo gen llamado iC9-GD2-CD28-OX40. Después de colocar el nuevo gen en las células T asesinas naturales, se analizarán las células para asegurarse de que eliminen las células de neuroblastoma positivas para GD2 y que las células sean eliminadas por la activación de iC9. Las células GINAKIT se pueden devolver al paciente frescas o congeladas.
Este es un estudio de escalada de dosis. Esto significa que, al principio, los pacientes comenzarán con la dosis más baja (1 de 4 niveles diferentes) de células GINAKIT. Una vez que ese programa de dosis demuestre ser seguro, el siguiente grupo de pacientes comenzará con una dosis más alta. Este proceso continuará hasta que se estudien los 4 niveles de dosis. Si los efectos secundarios son demasiado graves, se reducirá la dosis o se interrumpirán las infusiones.
Antes de recibir las células GINAKIT, los pacientes recibirán ciclofosfamida y fludarabina por vía intravenosa durante 2 días y luego fludarabina sola durante un día más. Luego, los pacientes tendrán un día de descanso sin quimioterapia antes de recibir las células GINAKIT.
El tratamiento será administrado por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital. Los pacientes deberán permanecer en Houston durante 4 semanas después de la infusión para que los investigadores puedan controlarlos en busca de efectos secundarios. Tendrán visitas de seguimiento (en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8; meses 3, 6, 9 y 12; dos veces al año durante 4 años y luego una vez al año durante los próximos 10 años - durante un total de 15 años) y evaluaciones programadas de la enfermedad después de la infusión de células GINAKIT (en la semana 4 y luego según sea clínicamente necesario). Además, para obtener más información sobre la forma en que funcionan las células GINAKIT y cuánto tiempo duran en el cuerpo, se obtendrá sangre antes de la quimioterapia, el día de la infusión de células GINAKIT (antes y al final de la infusión) y al final de la misma. las visitas de seguimiento (puntos de tiempo enumerados anteriormente).
Si el paciente no experimenta efectos secundarios significativos durante o después de la primera infusión de células GINAKIT y su cáncer permanece estable o responde, se le pueden ofrecer dosis adicionales de la misma dosis de células en el futuro.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de Inclusión de Adquisiciones:
- Neuroblastoma de alto riesgo o enfermedad persistente o recidivante
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Edad ≥1 y ≤18 años
- Puntuación de Karnofsky/Lansky del 60 % o más
- Ausencia de HAMA antes de la inscripción (solo en pacientes que hayan sido tratados previamente con anticuerpos murinos)
- Capacidad para tolerar la aféresis de leucocitos
- Consentimiento informado para la aféresis de leucocitos
- Consentimiento informado y asentimiento (según corresponda) obtenido del padre/tutor y el niño.
Criterios de exclusión de adquisiciones:
- Enfermedad rápidamente progresiva
- Antecedentes de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas
Criterios de inclusión del tratamiento:
- Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad persistente o recidivante
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Edad ≥1 y ≤18 años
- Puntuación de Karnofsky/Lansky del 60 % o más
- Los pacientes deben tener un ANC ≥ 500 sin el uso de G-CSF o GM-CSF durante al menos 48 horas, recuento de plaquetas ≥ 20 000
- Pulso Ox ≥ 90% en aire ambiente
- AST menos de 5 veces el límite superior de lo normal
- Bilirrubina menos de 3 veces el límite superior de lo normal
- Creatinina sérica inferior a 3 veces el límite superior de lo normal
- Recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia previa (si se espera que algunos efectos de la quimioterapia duren mucho tiempo, el paciente es elegible si cumple con otros criterios de elegibilidad).
- Ausencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes de la inscripción para pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos murinos
- Los pacientes deben tener NKT transducidas autólogas con una expresión mayor o igual al 20 % de CAR específico de GD2.
- Consentimiento informado y asentimiento (según corresponda) obtenido del padre/tutor y el niño.
Criterios de exclusión del tratamiento:
- Enfermedad rápidamente progresiva
- Actualmente recibe otros medicamentos en investigación
- Antecedentes de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas
- Antecedentes de cardiomegalia o infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía o TC de tórax. Sin embargo, los pacientes con cardiomegalia en las imágenes pueden inscribirse si tienen una evaluación de la función cardíaca (es decir, ECHO o MUGA) dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia del protocolo que se encuentra dentro de los límites normales. Además, los pacientes con infiltrados pulmonares bilaterales en las imágenes pueden inscribirse si las lesiones no son consistentes con un neuroblastoma activo (es decir, negativas en las imágenes funcionales con PET o MIBG, o por evaluación patológica).
- Evidencia de tumor que podría causar obstrucción de las vías respiratorias
- Pacientes que están embarazadas, amamantando o que no desean usar métodos anticonceptivos
- Pacientes que actualmente reciben medicamentos inmunosupresores como corticosteroides (los pacientes pueden recibir tratamiento si reciben tratamiento con corticosteroides con dosis de menos de 0,5 mg/kg/día de equivalente de prednisona), tacrolimus o ciclosporina.
Pacientes que hayan experimentado previamente toxicidad grave por ciclofosfamida y fludarabina.
- Todos los análisis de laboratorio deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento relacionado con el estudio (excepto para la verificación de la transducción de GD2)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Células GINAKIT más quimioterapia
Los pacientes reciben quimioterapia con fludarabina y ciclofosfamida y luego una infusión de células GINAKIT (iC9-GD2.CD28.OX40.zeta
Células T asesinas naturales)
|
500 mg/m2/día x 2 días; para pacientes
Otros nombres:
30 mg/m2/día x 3 días; para pacientes
Después del final del período de evaluación de 4 semanas, si los sujetos no han tenido efectos secundarios graves y si la enfermedad no ha empeorado, a los sujetos se les pueden ofrecer dosis adicionales de la misma dosis de células en el futuro.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de pacientes con toxicidades limitantes de la dosis
Periodo de tiempo: 4 semanas
|
Evaluaremos la MTD y la toxicidad de las células GINAKIT transferidas de forma adoptiva a pacientes con neuroblastoma recidivante/refractario
|
4 semanas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de pacientes con respuesta tumoral
Periodo de tiempo: 4 semanas
|
Lo haremos:
|
4 semanas
|
|
Número de pacientes con respuesta inmunológica
Periodo de tiempo: 15 años
|
Evaluaremos:
|
15 años
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andras A Heczey, MD, Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Neuroblastoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- H-33272, GINAKIT
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .