RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO ESPECÍFICO GD2 DE 3ª GERAÇÃO CÉLULAS T AUTÓLOGAS MATADORAS NATURAIS AUTÓLOGAS TRANSDUZIDAS PARA NEUROBLASTOMA (GINAKIT)
RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO ESPECÍFICO GD2 DE 3ª GERAÇÃO E CASPASE INDUCÍVEL 9 INTERRUPTOR DE SEGURANÇA CÉLULAS T MATADORAS NATURAIS AUTÓLOGAS TRANSDUZIDAS PARA TRATAMENTO DE CRIANÇAS COM NEUROBLASTOMA (GINAKIT)
Este estudo de pesquisa é para pacientes que têm um câncer chamado neuroblastoma que voltou após o tratamento ou não respondeu aos medicamentos padrão usados para tratá-lo. Este estudo combina duas formas diferentes de combater o câncer: anticorpos e células T Natural Killer. Anticorpos são tipos de proteínas que protegem o corpo de doenças infecciosas e possivelmente do câncer. As células T, também chamadas de linfócitos T, são células sanguíneas especiais que combatem infecções e podem matar outras células, incluindo células infectadas com vírus e células tumorais. Tanto os anticorpos quanto as células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer. Os pesquisadores descobriram em pesquisas anteriores que podem colocar um novo gene nas células T que as fará reconhecer as células cancerígenas e matá-las. Em um ensaio clínico anterior, os pesquisadores criaram um gene chamado receptor de antígeno quimérico (CAR), a partir de um anticorpo chamado 14g2a que reconhece GD2, uma molécula encontrada em quase todas as células de neuroblastoma (GD2-CAR). Eles colocaram esse gene nas células T dos próprios pacientes e os devolveram aos pacientes que tinham neuroblastoma. Dezenove pacientes foram tratados nesse estudo e não houve efeitos colaterais de longo prazo observados após a infusão de células T GD2. Como os investigadores acompanharam os pacientes ao longo do tempo, eles notaram que, para os pacientes com doença no momento da infusão, o tempo de progressão (a quantidade de tempo que leva antes que o neuroblastoma piorasse) era mais longo naqueles em quem eles podiam encontrar Células T GD2 no sangue por mais de 6 semanas após a última infusão de células T. Por causa disso, os pesquisadores acreditam que, se as células efetoras forem capazes de durar mais tempo, elas podem ter uma chance maior de matar células tumorais de neuroblastoma.
As células T Natural Killer são um subconjunto especial de linfócitos inatos que podem efetivamente entrar nos tecidos tumorais do neuroblastoma. Dentro do tumor, existem certos glóbulos brancos que ajudam as células cancerígenas a crescer e se recuperar de lesões. As células T Natural Killer podem matar especificamente essas células. Neste estudo, as células T Natural Killer serão geneticamente modificadas para expressar GD2-CAR para atacar células de neuroblastoma e os glóbulos brancos dentro do tecido tumoral.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Para preparar as células T Natural Killer específicas do neuroblastoma (também chamadas de células GINAKIT), cerca de 80 mL (até 6 colheres de sopa) de sangue serão coletados do paciente. Para crianças, a quantidade total de sangue coletado não será superior a 3 ml (menos de 1 colher de chá) por 2,2 libras de peso corporal.
Caso as células T Natural Killer específicas do neuroblastoma não possam ser expandidas da quantidade de sangue que pode ser retirada com segurança do paciente, os investigadores podem tentar coletar glóbulos brancos do paciente usando um tipo especial de doação de sangue chamada aférese de leucócitos. Ao contrário de uma coleta regular de sangue ou doação de "sangue total" na qual o sangue total é removido do corpo do paciente, o processo de aférese conecta o paciente a uma máquina que remove um componente específico do sangue e devolve o restante do sangue a ele. Os glóbulos brancos coletados durante a aférese de leucócitos serão usados para fazer as células GINAKIT.
Uma vez coletados, os glóbulos brancos serão misturados com uma proteína especial para separar as células T Natural Killer dos glóbulos brancos usando uma máquina especial chamada CliniMACS Reagent System no laboratório. Este é um dispositivo experimental que não é aprovado pelo FDA. Embora este dispositivo não seja aprovado para uso neste país, ele está em uso há anos e é aprovado em outros países. Os investigadores colocarão os novos genes nas células T Natural Killer do paciente, misturando-as com um vetor retroviral (um vírus especial que pode transportar um novo gene para as células) contendo o novo gene chamado iC9-GD2-CD28-OX40. Após o novo gene ter sido colocado nas células T Natural Killer, as células serão testadas para garantir que matam células de neuroblastoma GD2-positivo e que as células são mortas pela ativação de iC9. As células GINAKIT podem ser devolvidas ao paciente frescas ou congeladas.
Este é um estudo de escalonamento de dose. Isso significa que, no início, os pacientes receberão a dose mais baixa (1 de 4 níveis diferentes) de células GINAKIT. Uma vez que o esquema de dose se mostre seguro, o próximo grupo de pacientes será iniciado com uma dose mais alta. Este processo continuará até que todos os 4 níveis de dose sejam estudados. Se os efeitos colaterais forem muito graves, a dose será reduzida ou as infusões serão interrompidas.
Antes de obter as células GINAKIT, os pacientes receberão ciclofosfamida e fludarabina por via intravenosa por 2 dias e depois fludarabina sozinha por mais um dia. Os pacientes terão então um dia de descanso sem quimioterapia antes de receber as células GINAKIT.
O tratamento será administrado pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Texas Children's Hospital. Os pacientes precisarão ficar em Houston por 4 semanas após a infusão para que os investigadores possam monitorá-los quanto a efeitos colaterais. Eles terão consultas de acompanhamento (nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8; meses 3, 6, 9 e 12; duas vezes por ano durante 4 anos e depois uma vez por ano nos próximos 10 anos - por um total de 15 anos) e avaliações agendadas da doença após a infusão de células GINAKIT (na semana 4 e depois conforme clinicamente necessário). Além disso, para saber mais sobre como as células GINAKIT funcionam e quanto tempo elas duram no corpo, o sangue será coletado antes da quimioterapia, no dia da infusão das células GINAKIT (antes e no final da infusão) e no as visitas de acompanhamento (pontos de tempo listados acima).
Se o paciente não apresentar efeitos colaterais significativos durante ou após a primeira infusão de células de GINAKIT e seu câncer permanecer estável ou responder, podem ser oferecidas doses adicionais da mesma dose de células no futuro.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critérios de Inclusão de Compras:
- Neuroblastoma de alto risco ou doença persistente ou recidivante
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
- Idade ≥1 e ≤18 anos
- Pontuação de Karnofsky/Lansky de 60% ou mais
- Ausência de HAMA antes da inscrição (somente em pacientes que foram previamente tratados com anticorpos murinos)
- Capacidade de tolerar aférese de leucócitos
- Consentimento informado para aférese de leucócitos
- Consentimento informado e consentimento (conforme aplicável) obtidos dos pais/responsáveis e da criança.
Critérios de exclusão de aquisição:
- Doença rapidamente progressiva
- História de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina
Critérios de inclusão no tratamento:
- Neuroblastoma de alto risco com doença persistente ou recidivante
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
- Idade ≥1 e ≤18 anos
- Pontuação de Karnofsky/Lansky de 60% ou mais
- Os pacientes devem ter uma CAN ≥ 500 sem o uso de G-CSF ou GM-CSF por pelo menos 48 horas, contagem de plaquetas ≥ 20.000
- Pulso Ox ≥ 90% em ar ambiente
- AST inferior a 5 vezes o limite superior do normal
- Bilirrubina inferior a 3 vezes o limite superior do normal
- Creatinina sérica inferior a 3 vezes o limite superior do normal
- Recuperado dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia anterior (se alguns efeitos da quimioterapia durarem muito tempo, o paciente é elegível se atender a outros critérios de elegibilidade).
- Ausência de anticorpos humanos anti-camundongo (HAMA) antes da inscrição para pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos murinos
- Os pacientes devem ter NKTs transduzidos autólogos com expressão maior ou igual a 20% de CAR específico para GD2.
- Consentimento informado e consentimento (conforme aplicável) obtidos dos pais/responsáveis e da criança.
Critérios de Exclusão de Tratamento:
- Doença rapidamente progressiva
- Atualmente recebendo outras drogas experimentais
- História de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina
- História de cardiomegalia ou infiltrados pulmonares bilaterais na radiografia ou TC de tórax. No entanto, pacientes com cardiomegalia na imagem podem ser inscritos se tiverem uma avaliação da função cardíaca (ou seja, ECO ou MUGA) dentro de 3 semanas após o início da terapia de protocolo que esteja dentro dos limites normais. Além disso, pacientes com infiltrados pulmonares bilaterais na imagem podem ser inscritos se as lesões não forem consistentes com neuroblastoma ativo (isto é, negativo na imagem funcional com PET ou MIBG, ou por avaliação patológica).
- Evidência de tumor potencialmente causando obstrução das vias aéreas
- Pacientes grávidas, lactantes ou que não desejam usar anticoncepcionais
- Pacientes atualmente recebendo drogas imunossupressoras, como corticosteróides (os pacientes podem receber tratamento se tratados com corticosteróides com dose inferior a 0,5mg/kg/dia de prednisona equivalente), tacrolimus ou ciclosporina.
Pacientes que já experimentaram toxicidade grave de ciclofosfamida e fludarabina.
- Todos os exames laboratoriais devem ser coletados até 10 dias antes do início do tratamento relacionado ao estudo (exceto para verificação da transdução GD2)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Células GINAKIT mais quimioterapia
Os pacientes recebem quimioterapia com Fludarabina e Ciclofosfamida e, em seguida, uma infusão das células GINAKIT (iC9-GD2.CD28.OX40.zeta
Células T Natural Killer)
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500 mg/m2/dia x 2 dias; para pacientes
Outros nomes:
30 mg/m2/dia x 3 dias; para pacientes
Após o final do período de avaliação de 4 semanas, se os indivíduos não tiveram efeitos colaterais graves e se a doença não piorou, podem ser oferecidas aos indivíduos doses adicionais da mesma dose de células no futuro.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com toxicidades limitantes de dose
Prazo: 4 semanas
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Avaliaremos o MTD e a toxicidade das células GINAKIT transferidas adotivamente para pacientes com neuroblastoma recidivante/refratário
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4 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de pacientes com resposta tumoral
Prazo: 4 semanas
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Vamos:
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4 semanas
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Número de pacientes com resposta imunológica
Prazo: 15 anos
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Iremos avaliar:
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15 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andras A Heczey, MD, Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Neuroblastoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- H-33272, GINAKIT
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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