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GD2-SPEZIFISCHE CHIMÄRE ANTIGENREZEPTOR-TRANSDUZIERTE AUTOLOGE NATÜRLICHE KILLER-T-ZELLEN DER 3. GENERATION FÜR NEUROBLASTOME (GINAKIT)

9. Juni 2017 aktualisiert von: Andras Heczey, Baylor College of Medicine

GD2-SPEZIFISCHER CHIMÄRER ANTIGENREZEPTOR DER 3. GENERATION UND INDUZIERBARER CASPASE 9-SICHERHEITSSCHALTER TRANSDUZIERTE AUTOLOGE NATÜRLICHE KILLER-T-ZELLEN ZUR BEHANDLUNG VON KINDERN MIT NEUROBLASTOM (GINAKIT)

Diese Forschungsstudie richtet sich an Patienten mit einer Krebserkrankung namens Neuroblastom, die entweder nach der Behandlung erneut aufgetreten ist oder nicht auf die zur Behandlung eingesetzten Standardmedikamente angesprochen hat. Diese Studie kombiniert zwei verschiedene Methoden zur Krebsbekämpfung: Antikörper und natürliche Killer-T-Zellen. Antikörper sind Proteinarten, die den Körper vor Infektionskrankheiten und möglicherweise Krebs schützen. T-Zellen, auch T-Lymphozyten genannt, sind spezielle Blutzellen zur Infektionsbekämpfung, die andere Zellen, einschließlich mit Viren infizierter Zellen und Tumorzellen, abtöten können. Sowohl Antikörper als auch T-Zellen wurden zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt. Die Forscher haben in früheren Untersuchungen herausgefunden, dass sie ein neues Gen in T-Zellen einbauen können, das sie dazu bringt, Krebszellen zu erkennen und abzutöten. In einer früheren klinischen Studie stellten die Forscher aus einem Antikörper namens 14g2a, der GD2 erkennt, ein Gen namens chimärer Antigenrezeptor (CAR) her, das auf fast allen Neuroblastomzellen vorkommt (GD2-CAR). Sie fügten dieses Gen in die eigenen T-Zellen der Patienten ein und gaben sie an Patienten mit Neuroblastomen zurück. Neunzehn Patienten wurden in dieser Studie behandelt und es wurden keine langfristigen Nebenwirkungen nach der GD2-T-Zell-Infusion beobachtet. Als die Forscher die Patienten im Laufe der Zeit beobachteten, stellten sie fest, dass bei den Patienten, die zum Zeitpunkt der Infusion an einer Krankheit litten, die Zeit bis zum Fortschreiten (die Zeit, die vergeht, bis sich ihr Neuroblastom verschlimmerte) bei den Patienten, die sie finden konnten, länger war GD2-T-Zellen im Blut für mehr als 6 Wochen nach der letzten T-Zell-Infusion. Aus diesem Grund glauben die Forscher, dass Effektorzellen, wenn sie länger überleben können, möglicherweise eine bessere Chance haben, Neuroblastom-Tumorzellen abzutöten.

Natürliche Killer-T-Zellen sind eine spezielle Untergruppe angeborener Lymphozyten, die effektiv in Tumorgewebe von Neuroblastomen eindringen können. Im Tumor befinden sich bestimmte weiße Blutkörperchen, die den Krebszellen helfen, zu wachsen und sich von Verletzungen zu erholen. Natürliche Killer-T-Zellen können diese Zellen gezielt abtöten. In dieser Studie werden natürliche Killer-T-Zellen gentechnisch verändert, um GD2-CAR zu exprimieren, um Neuroblastomzellen und die weißen Blutkörperchen im Tumorgewebe anzugreifen.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Zur Vorbereitung der Neuroblastom-spezifischen natürlichen Killer-T-Zellen (auch GINAKIT-Zellen genannt) werden dem Patienten etwa 80 ml (bis zu 6 Esslöffel) Blut entnommen. Bei Kindern beträgt die Gesamtmenge des entnommenen Blutes nicht mehr als 3 ml (weniger als 1 Teelöffel) pro 1,1 kg Körpergewicht.

Falls die Neuroblastom-spezifischen natürlichen Killer-T-Zellen nicht aus der Blutmenge, die dem Patienten sicher entnommen werden kann, vermehrt werden können, können die Forscher versuchen, dem Patienten weiße Blutkörperchen zu entnehmen, indem sie eine spezielle Art der Blutspende namens Leukozytenapherese verwenden. Im Gegensatz zu einer normalen Blutentnahme oder „Vollblut“-Spende, bei der dem Körper des Patienten Vollblut entnommen wird, verbindet der Aphereseprozess den Patienten mit einer Maschine, die einen bestimmten Bestandteil seines Blutes entnimmt und ihm dann den Rest des Blutes zurückgibt. Die bei der Leukozytenapherese gesammelten weißen Blutkörperchen werden zur Herstellung der GINAKIT-Zellen verwendet.

Nach der Entnahme werden die weißen Blutkörperchen mit einem speziellen Protein vermischt, um die natürlichen Killer-T-Zellen von den weißen Blutkörperchen zu trennen. Dazu wird im Labor eine spezielle Maschine namens CliniMACS-Reagenzsystem verwendet. Hierbei handelt es sich um ein Prüfgerät, das nicht von der FDA zugelassen ist. Obwohl dieses Gerät in diesem Land nicht für den Einsatz zugelassen ist, ist es bereits seit Jahren im Einsatz und in anderen Ländern zugelassen. Die Forscher werden die neuen Gene in die natürlichen Killer-T-Zellen des Patienten einbringen, indem sie sie mit einem retroviralen Vektor (einem speziellen Virus, der ein neues Gen in Zellen transportieren kann) mischen, der das neue Gen namens iC9-GD2-CD28-OX40 enthält. Nachdem das neue Gen in die Natural Killer T-Zellen eingebracht wurde, werden die Zellen getestet, um sicherzustellen, dass sie GD2-positive Neuroblastomzellen abtöten und dass die Zellen durch die Aktivierung von iC9 abgetötet werden. Die GINAKIT-Zellen können dem Patienten frisch oder gefroren zurückgegeben werden.

Dies ist eine Dosis-Eskalationsstudie. Dies bedeutet, dass die Patienten zu Beginn mit der niedrigsten Dosis (1 von 4 verschiedenen Dosen) an GINAKIT-Zellen beginnen. Sobald sich dieser Dosierungsplan als sicher erweist, wird die nächste Patientengruppe mit einer höheren Dosis begonnen. Dieser Prozess wird fortgesetzt, bis alle 4 Dosisstufen untersucht wurden. Bei zu starken Nebenwirkungen wird die Dosis gesenkt oder die Infusionen abgebrochen.

Vor Erhalt der GINAKIT-Zellen erhalten die Patienten zwei Tage lang Cyclophosphamid und Fludarabin intravenös und anschließend einen weiteren Tag lang Fludarabin allein. Anschließend erhalten die Patienten einen Ruhetag ohne Chemotherapie, bevor sie die GINAKIT-Zellen erhalten.

Die Behandlung wird vom Zentrum für Zell- und Gentherapie am Texas Children's Hospital durchgeführt. Die Patienten müssen nach der Infusion vier Wochen lang in Houston bleiben, damit die Prüfärzte sie auf Nebenwirkungen überwachen können. Sie werden Nachuntersuchungen haben (in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8; in den Monaten 3, 6, 9 und 12; zweimal im Jahr für 4 Jahre und dann einmal im Jahr für die nächsten 10 Jahre – für a insgesamt 15 Jahre) und geplante Krankheitsbewertungen nach der GINAKIT-Zellinfusion (in Woche 4 und dann nach klinischer Notwendigkeit). Um außerdem mehr über die Funktionsweise der GINAKIT-Zellen und ihre Verweildauer im Körper zu erfahren, wird vor der Chemotherapie, am Tag der GINAKIT-Zellinfusion (vor und am Ende der Infusion) und am Tag der GINAKIT-Zellinfusion Blut entnommen die Nachuntersuchungen (Zeitpunkte oben aufgeführt).

Wenn der Patient während oder nach der ersten GINAKIT-Zellinfusion keine nennenswerten Nebenwirkungen verspürt und sein Krebs stabil bleibt oder anspricht, können ihm in Zukunft weitere Dosen derselben Zelldosis angeboten werden.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Texas Children's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 18 Jahre (ERWACHSENE, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien für die Beschaffung:

  • Hochrisiko-Neuroblastom oder anhaltende oder rezidivierende Erkrankung
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  • Alter ≥1 und ≤18 Jahre
  • Karnofsky/Lansky-Score von 60 % oder mehr
  • Fehlen von HAMA vor der Aufnahme (nur bei Patienten, die zuvor mit murinen Antikörpern behandelt wurden)
  • Fähigkeit, Leukozytenapherese zu tolerieren
  • Einverständniserklärung zur Leukozytenapherese
  • Einverständniserklärung und Zustimmung (sofern zutreffend) der Eltern/Erziehungsberechtigten und des Kindes.

Ausschlusskriterien für die Beschaffung:

  • Schnell fortschreitende Krankheit
  • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen murinproteinhaltige Produkte

Einschlusskriterien für die Behandlung:

  • Hochrisiko-Neuroblastom mit anhaltender oder rezidivierender Erkrankung
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  • Alter ≥1 und ≤18 Jahre
  • Karnofsky/Lansky-Score von 60 % oder mehr
  • Die Patienten müssen einen ANC von ≥ 500 ohne die Verwendung von G-CSF oder GM-CSF für mindestens 48 Stunden und eine Thrombozytenzahl von ≥ 20.000 haben
  • Pulse Ox ≥ 90 % der Raumluft
  • AST weniger als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts
  • Bilirubin weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts
  • Serumkreatinin weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts
  • Von den akuten toxischen Wirkungen aller vorangegangenen Chemotherapien genesen (wenn erwartet wird, dass einige Wirkungen der Chemotherapie langfristig anhalten, ist der Patient berechtigt, wenn er andere Zulassungskriterien erfüllt).
  • Fehlen menschlicher Anti-Maus-Antikörper (HAMA) vor der Aufnahme bei Patienten, die zuvor eine Therapie mit murinen Antikörpern erhalten hatten
  • Patienten müssen über autolog transduzierte NKTs mit einer Expression von mindestens 20 % GD2-spezifischem CAR verfügen.
  • Einverständniserklärung und Zustimmung (sofern zutreffend) der Eltern/Erziehungsberechtigten und des Kindes.

Ausschlusskriterien für die Behandlung:

  • Schnell fortschreitende Krankheit
  • Erhält derzeit andere Prüfpräparate
  • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen murinproteinhaltige Produkte
  • Vorgeschichte von Kardiomegalie oder bilateralen Lungeninfiltraten im Röntgenbild oder CT des Brustkorbs. Patienten mit Kardiomegalie in der Bildgebung können jedoch aufgenommen werden, wenn innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie eine Beurteilung der Herzfunktion (d. h. ECHO oder MUGA) vorliegt, die innerhalb normaler Grenzen liegt. Darüber hinaus können Patienten mit bilateralen Lungeninfiltraten in der Bildgebung aufgenommen werden, wenn die Läsionen nicht mit einem aktiven Neuroblastom übereinstimmen (d. h. negativ in der funktionellen Bildgebung mit PET oder MIBG oder bei der pathologischen Beurteilung).
  • Hinweise auf einen Tumor, der möglicherweise eine Atemwegsobstruktion verursacht
  • Patienten, die schwanger sind, stillen oder nicht bereit sind, Verhütungsmittel anzuwenden
  • Patienten, die derzeit Immunsuppressiva wie Kortikosteroide (Patienten können eine Behandlung erhalten, wenn sie mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von weniger als 0,5 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent behandelt werden), Tacrolimus oder Ciclosporin erhalten.

  • Patienten, bei denen zuvor eine schwere Toxizität durch Cyclophosphamid und Fludarabin aufgetreten ist.

    • Alle Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der studienbezogenen Behandlung gesammelt werden (mit Ausnahme der Überprüfung der GD2-Transduktion).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: GINAKIT-Zellen plus Chemotherapie
Die Patienten erhalten eine Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid und anschließend eine Infusion der GINAKIT-Zellen (iC9-GD2.CD28.OX40.zeta). Natürliche Killer-T-Zellen)
Arzneimittel: Cyclophosphamid
500 mg/m2/Tag x 2 Tage; für Patienten
Andere Namen:
  • Cytoxan
Arzneimittel: Fludarabin
30 mg/m2/Tag x 3 Tage; für Patienten
Genetisch: GINAKIT-Zellen
  • Dosisstufe 1 = 3 x 10^6
  • Dosisstufe 2 = 1 x 10^7
  • Dosisstufe 3 = 3 x 10^7
  • Dosisstufe 4 = 1 x 10^8

Wenn die Probanden nach Ablauf des vierwöchigen Bewertungszeitraums keine schwerwiegenden Nebenwirkungen hatten und sich die Krankheit nicht verschlimmert hat, können den Probanden in Zukunft zusätzliche Dosen derselben Zelldosis angeboten werden.

Andere Namen:
  • iC9-GD2.CD28.OX40.zeta Natürliche Killer-T-Zellen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit dosislimitierenden Toxizitäten
Zeitfenster: 4 Wochen
Wir werden die MTD und die Toxizität von GINAKIT-Zellen bewerten, die adoptiv auf Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom übertragen werden
4 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit einer Tumorreaktion
Zeitfenster: 4 Wochen

Wir werden:

  • Bewerten Sie verbleibende Krankheitsherde hinsichtlich der Veränderung der Dimensionen der Tumormasse durch dreidimensionale Bildgebung (MRT oder CT) nach der Verabreichung von GINAKIT-Zellen.
  • Bestimmen Sie die Anzahl der nachweisbaren MIBG-Avid-Krankheits- oder Knochenscan-positiven Stellen als Reaktion auf die Verabreichung von GINAKIT-Zellen.
  • Bewerten Sie die Knochenmarks-Clearance bei Kindern mit Knochenmarksbeteiligung zum Zeitpunkt der Einschreibung nach der Verabreichung von GINAKIT-Zellen
4 Wochen
Anzahl der Patienten mit einer immunologischen Reaktion
Zeitfenster: 15 Jahre

Wir bewerten:

  • Die Expansion und funktionelle Persistenz von GINAKIT-Zellen im peripheren Blut von Patienten mittels Transgennachweis durch quantitative Echtzeit-PCR, Durchflusszytometrie und Reaktion transgener Zellen auf Tumorantigen;
  • Die Häufigkeit von NKT-Zielzellen: CD1d+CD33+CD14+CD16+/- myelomonozytäre Zellen im Blut und CD1d+CD33+CD14+CD163+ (M2-polarisierte) TAMs in Tumorbiopsien und BM-Aspiraten (sofern verfügbar)
  • Die Häufigkeit und der Aktivierungsstatus (CD69) von NK-Zellen (CD3-CD56+)
  • Die sequentiellen Veränderungen der Serumzytokin- und Chemokinspiegel der Patienten nach der Infusion von GINAKIT-Zellen
15 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Alex's Lemonade Stand Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Andras A Heczey, MD, Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. August 2017

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. September 2019

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Mai 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Mai 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

12. Mai 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. Juni 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Juni 2017

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-33272, GINAKIT

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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