新たに診断された進行性骨髄異形成症候群（MDS）および若年性骨髄単球性白血病（JMML）の小児被験者におけるアザシチジンの研究
2019年7月9日 更新者：Celgene
アザシチジンの薬物動態、薬力学、安全性および活性を評価し、造血幹細胞移植前に新たに診断された進行性骨髄異形成症候群または若年性骨髄単球性白血病の小児被験者においてアザシチジンを歴史的対照と比較するための第2相、多施設、非盲検試験
適応症 造血幹細胞移植（HSCT）前に、新たに進行性骨髄異形成症候群（MDS）または若年性骨髄単球性白血病（JMML）と診断された小児患者の治療。
目的 主な目的 主な目的は、奏効率に対する治療効果を評価することです (MDS: 完全寛解 [CR]、部分寛解 [PR]、または骨髄 CR のいずれか; JMML: 臨床的完全寛解 [cCR] または臨床的部分寛解 [cPR] のいずれか) ]);サイクル 3 28 日目 (各サイクルは 28 日) で、履歴データの対応ペア分析を使用して標準治療と比較します。
副次的な目的 副次的な目的は、この被験者集団におけるアザシチジンの安全性、有効性、薬物動態 (PK)、および薬力学 (PD) をさらに評価することです。
研究デザイン これは、MDS および JMML の各疾患グループに 1 つずつ、2 つの並行実験群で構成される前向き非盲検第 2 相研究です。 各アームは、サイモンの最適な 2 段階のスタディ デザインに基づいて設計されています。 サンプル サイズは、2 つの疾患グループのそれぞれにおける 28 日サイクル 3 の 28 日目の応答率を評価できるように計算されています。 実験群のそれぞれはまた、マッチドペア分析によって小児期の MDS の欧州作業部会 (EWOG-MDS) レジストリから遡及的に収集されたデータを使用して、過去の対照群と個別に比較されます。この試験の結果がステージ 1 後に判明する前に定義された、事前定義された被験者のベースライン特性に一致します。 一致したペアが実行可能でない場合は、文献および登録データベースで報告されている応答率を評価および比較するために、他の方法論が検討されます。治験薬 [IP]) は、ヨーロッパの約 45 のセンターで登録されます。 各実験アームには、1 つの中間解析が計画されています (ステージ 1 の終了時)。 ステージ 1 の評価中に、MDS の最初の 9 人の被験者でアザシチジンの 3 か月後に CR、PR、または骨髄 CR が観察された被験者が 2 人未満の場合、登録は中止されます。 同様に、JMML の最初の 18 人の被験者で 3 か月のアザシチジン投与後に cPR または cCR が観察された被験者が 3 人未満の場合、登録は中止されます。
調査の概要
詳細な説明
研究集団 進行性骨髄異形成症候群（MDS）または若年性骨髄単球性白血病（JMML）の状態が新たに診断された生後 1 か月から 18 歳未満の小児対象。
研究期間 登録期間は最長 22 か月続き、被験者は移植または疾患の進行まで、最低 3 か月、最高 6 か月間治療を受けます (応答に関する独立した中央レビューに基づく)。 治験薬（IP）が中止されると、被験者は治験薬（IP）の最後の投与から1年間追跡されます。 新しい抗がん治療または造血幹細胞移植 (HSCT) のために、フォローアップが終了しない場合があります。
試験の終了は、研究を完了するための最後の被験者の最後の訪問の日付、または一次、二次および/または探索的分析に必要な最後の被験者からの最後のデータポイントの受領日として定義されます。プロトコルおよび/または統計分析計画 (SAP) のいずれか遅い方で事前に指定されているとおり。
研究の種類
介入
入学 (実際)
28
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Dublin 12、アイルランド
- Our Lady's Hospital for Sick Children
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Manchester、イギリス、M13 9WL
- Royal Manchester Children's Hospital
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Bologna、イタリア、40138
- Policlinico Sant'Orsola-Malpighi
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Genova Quarto、イタリア、16148
- IRCCS Gaslini Hospital
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Monza、イタリア、20900
- Azienda Ospedaliera San Gerardo
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Padova、イタリア、35128
- General Hospital
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Pavia、イタリア、27100
- IRCCS Policlinico San Matteo
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Roma、イタリア、00165
- Ospedale Bambin Gesù
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Torino、イタリア、10126
- Regina Margherita Children's Hospital
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Rotterdam、オランダ、3015 GJ
- Erasmus University Medical Center
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Vienna、オーストリア、1090
- St. Anna Kinderkrebsforschung, CHILDREN'S CANCER RESEARCH INSTITUTE
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Zurich、スイス、8032
- Universitäts-Kinderklinik
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Gothenburg、スウェーデン、SE-416 85
- Queen Silvia Childrens Hospital
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Stockholm、スウェーデン、SE-171 76
- Karolinska University Hospital
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Barcelona、スペイン、8950
- Hospital Sant Joan de Déu
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Madrid、スペイン、28009
- Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
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Murcia、スペイン、30120
- Hospital Universitario Virgen de La Arrixaca
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Prague 5、チェコ、150 06
- University Hospital Motol
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Copenhagen、デンマーク、DK-2100
- Rigshospitalet
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Augsburg、ドイツ、86156
- Klinikum Augsburg
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Berlin、ドイツ、13353
- Charite Berlin
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Dresden、ドイツ、01307
- Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus
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Dusseldorf、ドイツ、40225
- Hematology, Oncology and clinical immunology / Heinrich-Heine-University
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Essen、ドイツ、45147
- Universitatsklinikum Essen
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Frankfurt am Main、ドイツ、60596
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
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Freiburg、ドイツ、79106
- Universitätsklinik
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Hamburg、ドイツ、20246
- University of Hamburg
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Hannover、ドイツ、30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Jena、ドイツ、7740
- Universitätsklinikum
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Kiel、ドイツ、24105
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
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Munchen、ドイツ、80336
- Klinikum der Universitaet Muenchen
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Münster、ドイツ、48149
- Universitätsklinik Münster
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Regensburg、ドイツ、93049
- Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg
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Tübingen、ドイツ、72076
- Universitätsklinikum
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Lyon、フランス、69008
- Centre Hospitalier Universitaire Lyon
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Marseille Cedex 01、フランス、13005
- Hôpital d'Enfants de la Timone
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Paris、フランス、75935
- Hôpital Robert Debré
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Brussels、ベルギー、1020
- Hopital Universitaire des Enfants
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Ghent、ベルギー、9000
- University Hospital Ghent
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
1ヶ月～18年 (アダルト、子供)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
骨髄異形成症候群 (MDS) :
- 研究関連の評価/手順を実施する前に、インフォームド コンセント フォーム/インフォームド コンセント フォーム (ICF/IAF) を理解し、自発的に許可 (被験者および/または該当する場合は親/法定代理人) を提供します。
- -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる。
- -インフォームドコンセント/インフォームドコンセント時の年齢が1か月以上18歳未満の男性または女性。
-新たに診断された進行性原発性または続発性骨髄異形成症候群（MDS）、最新の末梢血（PB）および骨髄（BM）生検により、インフォームドコンセント署名の14日前までに診断が確認され、次のいずれか:
- RAEB（過剰な芽球を伴う難治性貧血）：PBで芽球が2～19％、BMで芽球が5～19％。
- RAEB-t (形質転換における過剰な芽球を伴う不応性貧血): PB または BM における芽球の 20% から 29%。
- 慢性骨髄単球性白血病（CMML）として現れる続発性骨髄異形成症候群
- ランスキーのプレイ スコアが 60 以上であること。または少なくとも60に等しいカルノフスキーのパフォーマンスステータス。
- 少なくとも3か月の平均余命。
- -NCI CTCAE（National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]）v 4.0 Grade 1（最大 1.5 x Upper Limit of Normal [ULN]）以下として定義される正常な腎機能。
- -NCI CTCAE v 4.0グレード1以下として定義される正常な肝機能（トランスアミナーゼおよびビリルビンの最大2.5 x ULN）。
- -出産の可能性のある女性および思春期に達した18歳未満の男性被験者は、医師が承認した生殖教育を受け、研究製品（IP）の生殖に対する副作用について親と話し合うことに同意する必要がありますおよび/または保護者。
妊娠可能な女性とは、初潮を迎えた女性および/または8歳以上で、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない女性として定義され、以下の条件を満たしている必要があります。 (注: がん治療後の無月経は、出産の可能性を排除するものではありません):
- -IPを開始する前の72時間以内に血清妊娠検査が陰性であることが治験責任医師によって確認されています。 -研究の過程で進行中の妊娠検査に同意する
- 女性被験者は、年齢および治験担当医師の裁量に応じて、異性愛者との接触を完全に断つことを誓約する必要があり (これは毎月確認する必要があります)、および/または承認された避妊方法の使用に同意する必要があります (例: 経口、注射、または移植可能なホルモン避妊薬;卵管結紮;子宮内避妊器具;または精管切除されたパートナー）アザシチジンを服用中。そして最後の服用から3ヶ月。
男性被験者は、年齢および治験担当医師の裁量に応じて、次のことを行う必要があります。
- -研究に参加している間、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性（FCBP）との性的接触中にコンドームを使用することに同意する.
若年性骨髄単球性白血病患者 (JMML):
- 研究関連の評価/手順を実施する前に、ICF/IAF を理解し、自発的に許可 (被験者および/または該当する場合は親/法定代理人) を提供します。
- -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる。
- -インフォームドコンセント/インフォームドコンセント時の年齢が1か月以上18歳未満の男性または女性。
-新たに診断された若年性骨髄単球性白血病（JMML）、インフォームドコンセント署名の前にPBおよびBMが診断を確認し、次のいずれか
- PTPN11の体細胞変異
- KRASの体細胞変異
- NRAS および HbF の体細胞変異 % > 年齢の正常値の 5 倍
- 神経線維腫症タイプ 1 の臨床診断。
- ランスキーのプレイ スコアが 60 以上であること。または少なくとも60に等しいカルノフスキーのパフォーマンスステータス。
- 少なくとも3か月の平均余命。
- -NCI CTCAE v 4.0グレード1以下として定義される正常な腎機能（最大1.5 x ULN）。
- -NCI CTCAE v 4.0グレード1以下として定義される正常な肝機能（トランスアミナーゼおよびビリルビンの最大2.5 x ULN）。
- 出産の可能性のある女性と、思春期に達した18歳未満の男性被験者は、医師が承認した生殖教育を受け、親および/または保護者と生殖に関するIPの副作用について話し合うことに同意する必要があります。 .
妊娠可能な女性とは、初潮を迎えた女性および/または8歳以上で、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない女性として定義され、以下の条件を満たしている必要があります。
- -IPを開始する前の72時間以内に血清妊娠検査が陰性であることが治験責任医師によって確認されています。 -研究の過程で進行中の妊娠検査に同意する
- 女性被験者は、年齢および治験担当医師の裁量に応じて、異性愛者との接触を完全に断つ2 (これは毎月見直さなければならない) および/または承認された避妊方法の使用に同意しなければならない (例えば. 経口、注射、または移植可能なホルモン避妊薬;卵管結紮;子宮内避妊器具;または精管切除されたパートナー）アザシチジンを服用中。そして最後の服用から3ヶ月。
男性被験者は、年齢および治験担当医師の裁量に応じて、次のことを行う必要があります。
a. -研究に参加している間、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性（FCBP）との性的接触中にコンドームを使用することに同意する.
- SO2 92% 以上 (O2 の追加供給なし)。
- -少なくとも1.0 x 109 / Lの末梢血単球数。
- PB と BM のブラスト率が 20% 未満。
- 脾腫。
除外基準:
骨髄異形成症候群 (MDS):
- -被験者が研究に参加するのを妨げる重大な病状、実験室の異常、または精神疾患。
- -実験室の異常の存在を含む、被験者が研究に参加した場合に容認できないリスクにさらされる状態。
- -研究からのデータを解釈する能力を混乱させる状態。
- -インフォームドコンセント/インフォームドコンセントに署名する前の4週間以内に、臨床研究で治験薬によって治療されました。
- -中枢神経系（CNS）の関与。
- 孤立した髄外疾患。
- 現在制御されていない感染症。
- 心臓毒性（28％未満の短縮率）。
- 他の抗がん療法との同時治療。
- 妊娠中または授乳中。
- -脱メチル化剤による前処理。
- アザシチジンまたはマンニトールに対するアレルギー。
- -他の臓器機能障害（NCI-CTCAE v 4.0 Grade 4）は、このプロトコルに従って治療の管理を妨げます。
- コア結合因子AMLを示す遺伝子異常; t(8;21)、inv16、t(16;16)、および t(15;17)。
- -遺伝性BM不全症候群（すなわち、ファンコーニ貧血、先天性重度好中球減少症、シュワックマン-ダイヤモンド症候群）の被験者。
若年性骨髄単球性白血病
- -被験者が研究に参加するのを妨げる重大な病状、実験室の異常、または精神疾患。
- -実験室の異常の存在を含む、被験者が研究に参加した場合に容認できないリスクにさらされる状態。
- -研究からのデータを解釈する能力を混乱させる状態。
- -インフォームドコンセント/インフォームドコンセントに署名する前の4週間以内に、臨床研究で治験薬によって治療されました。
- -CNSの関与。
- 孤立した髄外疾患。
- 現在制御されていない感染症。
- 心臓毒性（28％未満の短縮率）。
- 他の抗がん療法との同時治療。
- 妊娠中または授乳中。
- -脱メチル化剤による前処理。
- アザシチジンまたはマンニトールに対するアレルギー。
- -他の臓器機能障害（NCI-CTCAE v 4.0 Grade 4）は、このプロトコルに従って治療の管理を妨げます。
- CBL、PTPN11、NRAS、または KRAS における生殖細胞系の分子異常。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アザシチジン骨髄異形成症候群（MDS）
アザシチジン 75 mg/m2 を静脈内 (IV) または皮下 (SC) で 1 日 1 回 (QD)、28 日サイクルの 1 日目から 7 日目に最低 3 サイクル、最高 6 サイクル。
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他の名前：
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実験的：アザシチジン 若年性骨髄単球性白血病 (JMML)
アザシチジン 75 mg/m2 を静脈内 (IV) または皮下 (SC) で 1 日 1 回 (QD)、28 日サイクルの 1 日目から 7 日目に最低 3 サイクル、最高 6 サイクル。
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他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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3 番目の 28 日サイクル終了時の骨髄異形成症候群 (MDS) の反応率
時間枠：4ヶ月まで
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Cheson 2006 によって記述された修正基準に従って、完全寛解 [CR]、部分寛解 [PR]、または骨髄 CR を持つ被験者の割合として定義され、3 か月 (28 日サイクル) で小児基準値に適合されます。
反応は、3 か月の前後の 4 週間のいずれかで、少なくとも 4 週間持続する必要があります (つまり、最低 2 か月から 3 か月の終わりまで、または 3 か月の終わりから 4 か月の終わりまでの期間にわたって持続します)。
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4ヶ月まで
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3か月後の若年性骨髄単球性白血病（JMML）の反応率
時間枠：4ヶ月まで
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Niemeyer 2014 の国際 JMML 応答基準に従って、3 か月 (28 日サイクル) で持続的な臨床的完全寛解 [cCR] または臨床的部分寛解 [cPR] を持つ被験者の割合として定義されます。
反応は、3 か月前または 3 か月後の 4 週間のいずれかで少なくとも 4 週間持続する必要があります (つまり、最低 2 か月から 3 か月の終わりまで、または 3 か月の終わりから 4 か月の終わりまでの期間にわたって持続します)。
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4ヶ月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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MDSの細胞遺伝学的反応
時間枠：6ヶ月まで
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細胞遺伝学的応答は、染色体異常が完全に消失し、新たな異常が出現しない被験者の数を、分析集団内の被験者の数で割ったものとして定義されます。
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6ヶ月まで
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JMML被験者の細胞遺伝学的反応
時間枠：6ヶ月まで
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細胞遺伝学的応答は、染色体異常が完全に消失し、新たな異常が出現しない被験者の数を、分析集団内の被験者の数で割ったものとして定義されます。
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6ヶ月まで
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JMMLサブジェクトの分子応答
時間枠：6ヶ月まで
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分子反応は、JMML に関連する体細胞変異のない被験者の数を、分析集団内の被験者の数で割ったものとして定義されます。
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6ヶ月まで
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MDS患者の奏効期間（CR、PR、または骨髄CR）
時間枠：30ヶ月まで
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反応期間は、反応（CR、PR、または骨髄CR）を達成した被験者のみで構成され、最初に観察された反応から疾患の進行または何らかの死因までの時間として定義されます。
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30ヶ月まで
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JMML患者の奏功期間（臨床CRまたは臨床PR）
時間枠：18ヶ月まで
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反応期間は、反応（cCRまたはcPR）を達成した被験者のみで構成され、最初に観察された反応から疾患の進行または何らかの死因までの時間として定義されます。
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18ヶ月まで
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MDS 患者の反応時間 (TTR)
時間枠：6ヶ月まで
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TTR は、最初の試験投与日から、CR、PR、または骨髄 CR のいずれか早い方の応答までの時間として定義されます。
応答が観察された被験者のみが分析に含まれ、提示された被験者全体の TTR の中央値が示されます。
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6ヶ月まで
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JMML患者のClinical CRまたはClinical PRのTTR
時間枠：6ヶ月まで
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反応までの時間（TTR）は、最初の試験投与日から反応 cCR または cPR のいずれか早い方までの時間として定義されます。
応答が観察された被験者のみが分析に含まれ、提示された被験者全体の TTR の中央値が示されます。
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6ヶ月まで
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進行時間 (TTP)
時間枠：18ヶ月まで
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進行までの時間（TTP）は、最初の研究投与日から疾患の進行または進行による死亡までの時間として定義されます。
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18ヶ月まで
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無白血病生存（LFS）
時間枠：18ヶ月まで
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無白血病生存期間 (LFS) は、造血幹細胞移植 (HSCT) 日から白血病の進行または HSCT のみを受けた被験者の死亡までの時間として定義されます。
統計分析の時点で生きていて白血病のない被験者は、最後の疾患評価の時点で打ち切られます。
以前に白血病の進行がなかった場合、被験者は新しい抗がん療法の開始時にも打ち切られます。
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18ヶ月まで
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全生存期間 (OS)
時間枠：18ヶ月まで
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OS は、最初の試験投与日から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
分析の時点で生存している被験者は、生存が最後に確認された時点で検閲されます。
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18ヶ月まで
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(BM)におけるデオキシリボ核酸のメチル化状態
時間枠：18ヶ月まで
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DNAメチル化レベルは、反復測定分散分析（ANOVA）テストによって時点全体で評価されます。これにより、治療群ごとの経時的なメチル化レベルの変化の可能性を特定し、疾患の適応症ごとに治療群間のDNAメチル化レベルを比較できます
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18ヶ月まで
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HSCTを受けている被験者の割合
時間枠：18ヶ月まで
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この研究に登録された被験者の総数に対する、この研究の実施中にHSCTを受けた被験者の割合として定義されます。
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18ヶ月まで
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最初のHSCTまでの時間
時間枠：18ヶ月まで
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最初の試験投与日から HSCT 日までの時間。
HSCTを受けていない被験者は、分析時に打ち切られます。
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18ヶ月まで
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有害事象（AE）
時間枠：7ヶ月まで
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研究実施期間中に報告されたすべての有害事象。
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7ヶ月まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ; Cmax
時間枠：28日まで
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Cmax は、観測された最大血漿濃度として定義されます
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28日まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ; Tmax
時間枠：28日まで
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Tmax は、最大血漿濃度までの観測時間として定義されます
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28日まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ; AUCt
時間枠：28日まで
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時間ゼロから最後の定量化可能な時点までの血漿濃度-時間曲線下の面積
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28日まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ;時間ゼロから無限大までの血漿濃度-時間曲線下の面積 (AUC ∞)
時間枠：28日まで
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AUC ∞ は、時間ゼロから無限までの血漿濃度-時間曲線の下の面積として定義されます
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28日まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ;端末レート λz
時間枠：28日まで
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終末期速度定数は、対数線形血漿濃度-時間曲線の終末点の線形回帰によって決定されます
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28日まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ;終末期半減期
時間枠：28日まで
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最終段階の半減期は、次の式に従って計算されます: t½ = 0.693/λz
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28日まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ;総クリアランス (CL)
時間枠：28日まで
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総クリアランスは、Dose/AUC∞として計算されます
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28日まで
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アザシチジンの薬物動態パラメータ;分布容積 (Vz)
時間枠：28日まで
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分配量は次の式に従って計算されます: Vz = (CL)/λz
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28日まで
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
便利なリンク
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2015年9月15日
一次修了 (実際)
2018年2月28日
研究の完了 (実際)
2019年5月24日
試験登録日
最初に提出
2015年4月14日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年5月14日
最初の投稿 (見積もり)
2015年5月19日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年7月11日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年7月9日
最終確認日
2019年7月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。