阿扎胞苷在新诊断为晚期骨髓增生异常综合征 (MDS) 和幼年粒单核细胞白血病 (JMML) 的儿科受试者中的研究
2019年7月9日 更新者：Celgene
一项评估阿扎胞苷的药代动力学、药效学、安全性和活性并将阿扎胞苷与造血干细胞移植前新诊断的晚期骨髓增生异常综合征或幼年粒单核细胞白血病儿科受试者的历史对照进行比较的 2 期、多中心、开放标签研究
适应症 在造血干细胞移植 (HSCT) 之前治疗患有新诊断的晚期骨髓增生异常综合征 (MDS) 或幼年型骨髓单核细胞白血病 (JMML) 的儿科受试者。
目标 主要目标 主要目标是评估治疗对反应率的影响（MDS：完全缓解 [CR]、部分缓解 [PR] 或骨髓 CR；JMML：临床完全缓解 [cCR] 或临床部分缓解 [cPR ]);在第 3 周期第 28 天（每个周期为 28 天），并使用历史数据的配对分析与标准疗法进行比较。
次要目标 次要目标是进一步评估阿扎胞苷在该受试者人群中的安全性、有效性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。
研究设计 这是一项前瞻性、开放标签的 2 期研究，由 2 个平行实验组组成，每个组对应一个疾病组：MDS 和 JMML。 每只手臂的设计均基于 Simon 的 Optimal 2 阶段研究设计。 已计算样本量以允许评估 2 个疾病组中每个疾病组在第 28 天-第 3 周期第 28 天的反应率。 还将使用通过匹配对分析从欧洲儿童 MDS 工作组 (EWOG-MDS) 登记处回顾性收集的数据，将每个实验组单独与历史控制组进行比较；与在本研究的任何结果在第 1 阶段后已知之前定义的预定义受试者基线特征相匹配。 如果配对不可行，则将探索其他方法来评估和比较文献和注册数据库中报告的反应率 20 名 MDS 受试者和 35 名 JMML 受试者可评估主要终点（即接受至少 1 剂研究产品 [IP]）将在欧洲大约 45 个中心注册。 每个实验组都计划进行 1 次中期分析（在第 1 阶段结束时）。 如果在第 1 阶段评估期间，前 9 名患有 MDS 的受试者在接受阿扎胞苷 3 个月后观察到 CR、PR 或骨髓 CR 的受试者少于 2 名，则将停止入组。 同样，如果在前 18 名患有 JMML 的受试者中接受 3 个月的阿扎胞苷治疗后观察到 cPR 或 cCR 的受试者少于 3 人，则将停止入组。
研究概览
详细说明
研究人群 1 个月至 18 岁以下新诊断为晚期骨髓增生异常综合征 (MDS) 或幼年型骨髓单核细胞白血病 (JMML) 的儿科受试者。
研究期限 入组期将持续长达 22 个月，受试者接受的治疗时间至少为 3 个月，最长为 6 个月，直至移植或疾病进展（基于对反应的独立集中审查）。 一旦研究产品 (IP) 停用，受试者将在最后一剂研究产品 (IP) 后随访 1 年。 随访可能不会因为新的抗癌治疗或造血干细胞移植（HSCT）而终止。
试验结束定义为最后一位受试者完成研究的最后一次就诊日期，或从最后一位受试者收到主要、次要和/或探索性分析所需的最后数据点的日期，如协议和/或统计分析计划 (SAP) 中预先指定的，以较晚的日期为准。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Copenhagen、丹麦、DK-2100
- Rigshospitalet
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Vienna、奥地利、1090
- St. Anna Kinderkrebsforschung, CHILDREN'S CANCER RESEARCH INSTITUTE
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Augsburg、德国、86156
- Klinikum Augsburg
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Berlin、德国、13353
- Charite Berlin
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Dresden、德国、01307
- Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus
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Dusseldorf、德国、40225
- Hematology, Oncology and clinical immunology / Heinrich-Heine-University
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Essen、德国、45147
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt am Main、德国、60596
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
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Freiburg、德国、79106
- Universitätsklinik
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Hamburg、德国、20246
- University of Hamburg
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Hannover、德国、30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Jena、德国、7740
- Universitätsklinikum
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Kiel、德国、24105
- Universitatsklinikum Schleswig-Holstein
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Munchen、德国、80336
- Klinikum der Universitaet Muenchen
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Münster、德国、48149
- Universitätsklinik Münster
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Regensburg、德国、93049
- Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg
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Tübingen、德国、72076
- Universitätsklinikum
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Bologna、意大利、40138
- Policlinico Sant'Orsola-Malpighi
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Genova Quarto、意大利、16148
- IRCCS Gaslini Hospital
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Monza、意大利、20900
- Azienda Ospedaliera San Gerardo
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Padova、意大利、35128
- General Hospital
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Pavia、意大利、27100
- IRCCS Policlinico San Matteo
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Roma、意大利、00165
- Ospedale Bambin Gesù
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Torino、意大利、10126
- Regina Margherita Children's Hospital
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Prague 5、捷克语、150 06
- University Hospital Motol
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Brussels、比利时、1020
- Hopital Universitaire des Enfants
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Ghent、比利时、9000
- University Hospital Ghent
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Lyon、法国、69008
- Centre Hospitalier Universitaire Lyon
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Marseille Cedex 01、法国、13005
- Hôpital d'Enfants de la Timone
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Paris、法国、75935
- Hopital Robert Debre
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Dublin 12、爱尔兰
- Our Lady's Hospital for Sick Children
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Gothenburg、瑞典、SE-416 85
- Queen Silvia Childrens Hospital
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Stockholm、瑞典、SE-171 76
- Karolinska University Hospital
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Zurich、瑞士、8032
- Universitäts-Kinderklinik
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Manchester、英国、M13 9WL
- Royal Manchester Children's Hospital
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Rotterdam、荷兰、3015 GJ
- Erasmus University Medical Center
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Barcelona、西班牙、8950
- Hospital Sant Joan de Deu
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Madrid、西班牙、28009
- Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
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Murcia、西班牙、30120
- Hospital Universitario Virgen de La Arrixaca
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1个月 至 18年 (成人、孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
骨髓增生异常综合征（MDS）：
- 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，了解并自愿向知情同意书/知情同意书 (ICF/IAF) 提供许可（受试者和/或适用时，父母/法定代表）。
- 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
- 知情同意/知情同意时年龄为 1 个月至 18 岁以下的男性或女性。
新诊断的晚期原发性或继发性骨髓增生异常综合征 (MDS)，在签署知情同意书前 14 天内通过最新的外周血 (PB) 和骨髓 (BM) 活检确诊，并具有以下情况之一：
- RAEB（伴有过多原始细胞的难治性贫血）：PB 中原始细胞为 2% 至 19%，BM 中原始细胞为 5% 至 19%。
- RAEB-t（转化中原始细胞过多的难治性贫血）：20% 至 29% 的原始细胞在 PB 或 BM 中。
- 继发性骨髓增生异常综合征表现为慢性粒单核细胞白血病 (CMML)，原始细胞不增加但染色体异常
- Lansky 打分至少等于 60；或卡诺夫斯基表现状态至少等于 60。
- 预期寿命至少3个月。
- 正常肾功能定义为小于或等于 NCI CTCAE（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE]）v 4.0 1 级（最大 1.5 x 正常上限 [ULN]）。
- 正常肝功能定义为小于或等于 NCI CTCAE v 4.0 1 级（转氨酶和胆红素的最大 2.5 x ULN）。
- 有生育潜力的女性和已进入青春期但未满 18 岁的男性受试者必须同意接受医生批准的生殖教育，并与父母和/或父母讨论研究产品 (IP) 对生殖的副作用监护人。
有生育能力的女性，定义为月经初潮和/或 8 岁或以上且未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性，必须满足以下条件。 （注意：癌症治疗后闭经不排除生育的可能性）：
- 在开始 IP 之前的 72 小时内进行阴性血清妊娠试验，经研究者验证。 同意在研究过程中进行妊娠试验
- 女性受试者必须根据年龄和研究医师的判断，承诺真正禁欲 1 异性接触（必须每月审查一次）和/或同意使用批准的避孕方法（例如避孕药）。 口服、注射或植入的激素避孕药；输卵管结扎术;宫内节育器；或输精管结扎的伴侣）服用阿扎胞苷时；最后一次给药后 3 个月。
男性受试者必须根据年龄和研究医师的判断：
- 同意在参与研究期间与怀孕女性或育龄女性 (FCBP) 发生性接触时、剂量中断期间以及阿扎胞苷停药后至少 3 个月内使用安全套，即使他已成功进行输精管结扎术。
幼年型粒单核细胞白血病受试者 (JMML)：
- 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，了解并自愿向 ICF/IAF 提供许可（受试者和/或适用时，父母/法定代表）。
- 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
- 知情同意/知情同意时年龄为 1 个月至 18 岁以下的男性或女性。
新诊断的幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)，在签署知情同意书之前通过 PB 和 BM 确认诊断，具有以下情况之一
- PTPN11 体细胞突变
- KRAS体细胞突变
- NRAS 和 HbF 中的体细胞突变 % > 年龄正常值的 5 倍
- 1型神经纤维瘤病的临床诊断。
- Lansky 打分至少等于 60；或卡诺夫斯基表现状态至少等于 60。
- 预期寿命至少3个月。
- 正常肾功能定义为小于或等于 NCI CTCAE v 4.0 1 级（最大 1.5 x ULN）。
- 正常肝功能定义为小于或等于 NCI CTCAE v 4.0 1 级（转氨酶和胆红素的最大 2.5 x ULN）。
- 具有生育潜力的女性和已进入青春期且未满 18 岁的男性受试者必须同意接受医生批准的生殖教育，并与父母和/或监护人讨论 IP 对生殖的副作用.
有生育能力的女性，定义为月经初潮和/或 8 岁或以上且未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性，必须满足以下条件。
- 在开始 IP 之前的 72 小时内进行阴性血清妊娠试验，经研究者验证。 同意在研究过程中进行妊娠试验
- 女性受试者必须根据年龄和研究医师的判断，承诺真正禁欲 2 异性接触（必须每月审查一次）和/或同意使用批准的避孕方法（例如避孕药）。 口服、注射或植入的激素避孕药；输卵管结扎术;宫内节育器；或输精管结扎的伴侣）服用阿扎胞苷时；最后一次给药后 3 个月。
男性受试者必须根据年龄和研究医师的判断：
A。同意在参与研究期间与怀孕女性或育龄女性 (FCBP) 发生性接触时、剂量中断期间以及阿扎胞苷停药后至少 3 个月内使用安全套，即使他已成功进行输精管结扎术。
- SO2 大于 92%（无需额外供应 O2）。
- 外周血单核细胞计数至少为 1.0 x 109/L。
- PB 和 BM 中的爆炸百分比小于 20%。
- 脾肿大。
排除标准：
骨髓增生异常综合征 (MDS)：
- 任何会妨碍受试者参与研究的重大医疗状况、实验室异常或精神疾病。
- 任何条件，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，这会使受试者处于不可接受的风险中。
- 混淆解释研究数据的能力的任何情况。
- 在签署知情同意书/知情同意书之前的 4 周内接受过临床研究中任何研究药物的治疗。
- 任何中枢神经系统 (CNS) 受累。
- 孤立的髓外疾病。
- 当前不受控制的感染。
- 心脏毒性（缩短分数低于 28%）。
- 与另一种抗癌疗法同时治疗。
- 怀孕或哺乳。
- 预先用去甲基化剂处理。
- 对阿扎胞苷或甘露醇过敏。
- 任何其他器官功能障碍（NCI-CTCAE v 4.0 4 级）将干扰根据本协议进行的治疗。
- 指示核心结合因子 AML 的遗传异常； t(8;21)、inv16、t(16;16) 和 t(15;17)。
- 患有遗传性 BM 衰竭综合征（即范可尼贫血、先天性严重中性粒细胞减少症、Shwachman-Diamond 综合征）的受试者。
幼年型粒单核细胞白血病受试者：
- 任何会妨碍受试者参与研究的重大医疗状况、实验室异常或精神疾病。
- 任何条件，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，这会使受试者处于不可接受的风险中。
- 混淆解释研究数据的能力的任何情况。
- 在签署知情同意书/知情同意书之前的 4 周内接受过临床研究中任何研究药物的治疗。
- 任何中枢神经系统受累。
- 孤立的髓外疾病。
- 当前不受控制的感染。
- 心脏毒性（缩短分数低于 28%）。
- 与另一种抗癌疗法同时治疗。
- 怀孕或哺乳。
- 预先用去甲基化剂处理。
- 对阿扎胞苷或甘露醇过敏。
- 任何其他器官功能障碍（NCI-CTCAE v 4.0 4 级）将干扰根据本协议进行的治疗。
- CBL、PTPN11、NRAS 或 KRAS 中的种系分子畸变。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：阿扎胞苷骨髓增生异常综合征 (MDS)
阿扎胞苷 75 mg/m2，通过静脉内 (IV) 或皮下 (SC) 给药，每天一次 (QD)，在 28 天周期的第 1 至 7 天，最少 3 个周期，最多 6 个周期。
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其他名称：
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实验性的：阿扎胞苷幼年粒单核细胞白血病 (JMML)
阿扎胞苷 75 mg/m2，通过静脉内 (IV) 或皮下 (SC) 给药，每天一次 (QD)，在 28 天周期的第 1 至 7 天，最少 3 个周期，最多 6 个周期。
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第三个 28 天周期结束时的骨髓增生异常综合征 (MDS) 缓解率
大体时间：长达 4 个月
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根据 2006 年 Cheson 描述的修订标准，定义为完全缓解 [CR]、部分缓解 [PR] 或骨髓 CR 的受试者比例，适用于 3 个月（28 天周期）的儿科参考值。
在 3 个月之前或之后的 4 周内，反应必须持续至少 4 周（即至少持续 2 个月至 3 个月末，或 3 个月末至第 4 个月末）。
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长达 4 个月
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3 个月末的幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 缓解率
大体时间：长达 4 个月
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定义为根据 Niemeyer 2014 年国际 JMML 反应标准在 3 个月（28 天周期）持续临床完全缓解 [cCR] 或临床部分缓解 [cPR] 的受试者比例。
在 3 个月之前或之后的 4 周内，反应必须持续至少 4 周（即，持续至少 2 个月至 3 个月末，或 3 个月末至 4 个月末）。
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长达 4 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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MDS 的细胞遗传学反应
大体时间：长达 6 个月
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细胞遗传学反应定义为染色体异常完全消失且未出现新异常的受试者人数除以分析人群中的受试者人数。
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长达 6 个月
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JMML 受试者的细胞遗传学反应
大体时间：长达 6 个月
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细胞遗传学反应定义为染色体异常完全消失且未出现新异常的受试者人数除以分析人群中的受试者人数。
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长达 6 个月
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JMML 科目的分子反应
大体时间：长达 6 个月
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分子反应定义为不存在与 JMML 相关的体细胞突变的受试者数量除以分析人群中的受试者数量。
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长达 6 个月
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MDS 患者的反应持续时间（CR、PR 或骨髓 CR）
大体时间：长达 30 个月
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反应持续时间将仅包括实现反应（CR、PR 或骨髓 CR）的受试者，定义为从第一次观察到反应到疾病进展或任何死亡原因的时间。
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长达 30 个月
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JMML 患者的反应持续时间（临床 CR 或临床 PR）
大体时间：长达 18 个月
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反应持续时间将仅包括实现反应（cCR 或 cPR）的受试者，定义为从第一次观察到反应到疾病进展或任何死亡原因的时间。
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长达 18 个月
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MDS 患者的反应时间 (TTR)
大体时间：长达 6 个月
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TTR 定义为从第一个研究给药日到 CR、PR 或骨髓 CR 反应（以先发生者为准）的时间。
只有观察到有反应的受试者才会被包含在分析中，并显示所有受试者的 TTR 中值。
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长达 6 个月
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JMML 患者临床 CR 或临床 PR 的 TTR
大体时间：长达 6 个月
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反应时间 (TTR) 定义为从第一个研究剂量日到反应 cCR 或 cPR（以先发生者为准）的时间。
只有观察到有反应的受试者才会被包含在分析中，并显示所有受试者的 TTR 中值。
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长达 6 个月
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进展时间 (TTP)
大体时间：长达 18 个月
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进展时间 (TTP) 定义为从第一个研究给药日到疾病进展或因进展死亡的时间。
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长达 18 个月
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无白血病生存期 (LFS)
大体时间：长达 18 个月
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无白血病生存期 (LFS) 定义为仅接受 HSCT 的受试者从造血干细胞移植 (HSCT) 日期到白血病进展或死亡的时间。
在统计分析时存活且无白血病的受试者将在他们最后一次疾病评估时被审查。
如果之前没有白血病进展，受试者在开始新的抗癌治疗时也将被审查。
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长达 18 个月
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总生存期（OS）
大体时间：长达 18 个月
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OS 定义为从第一个研究给药日到因任何原因死亡的时间。
在分析时活着的受试者将在他们最后一次知道还活着的时候被审查。
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长达 18 个月
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(BM) 中的脱氧核糖核酸甲基化状态
大体时间：长达 18 个月
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将通过重复测量方差分析 (ANOVA) 测试跨时间点评估 DNA 甲基化水平，从而允许通过治疗组识别甲基化水平随时间的可能变化，以及比较每种疾病适应症的治疗组之间的 DNA 甲基化水平
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长达 18 个月
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接受 HSCT 的受试者百分比
大体时间：长达 18 个月
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定义为在进行本研究期间接受 HSCT 的受试者占参加本研究的受试者总数的比例。
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长达 18 个月
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第一次 HSCT 的时间
大体时间：长达 18 个月
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从第一个研究剂量日到 HSCT 日期的时间。
未接受 HSCT 的受试者将在分析时被审查。
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长达 18 个月
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不良事件 (AE)
大体时间：长达 7 个月
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在研究进行期间所有报告的不良事件。
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长达 7 个月
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阿扎胞苷的药代动力学参数；最高潮
大体时间：最多 28 天
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Cmax 定义为观察到的最大血浆浓度
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最多 28 天
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阿扎胞苷的药代动力学参数；最高温度
大体时间：最多 28 天
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Tmax 定义为观察到的达到最大血浆浓度的时间
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最多 28 天
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阿扎胞苷的药代动力学参数； AUCt
大体时间：最多 28 天
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从时间零到最后一个可量化时间点的血浆浓度-时间曲线下面积
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最多 28 天
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阿扎胞苷的药代动力学参数；从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC ∞)
大体时间：最多 28 天
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AUC ∞ 定义为从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积
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最多 28 天
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阿扎胞苷的药代动力学参数；终端速率 λz
大体时间：最多 28 天
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终末相速率常数由对数线性血浆浓度-时间曲线终点的线性回归确定
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最多 28 天
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阿扎胞苷的药代动力学参数；末期半衰期
大体时间：最多 28 天
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末期半衰期将根据以下等式计算：t½ = 0.693/λz
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最多 28 天
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阿扎胞苷的药代动力学参数；总间隙 (CL)
大体时间：最多 28 天
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总清除率计算为剂量/AUC∞
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最多 28 天
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阿扎胞苷的药代动力学参数；分布容积 (Vz)
大体时间：最多 28 天
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分布容积将根据以下等式计算：Vz = (CL)/λz
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最多 28 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年9月15日
初级完成 (实际的)
2018年2月28日
研究完成 (实际的)
2019年5月24日
研究注册日期
首次提交
2015年4月14日
首先提交符合 QC 标准的
2015年5月14日
首次发布 (估计)
2015年5月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年7月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年7月9日
最后验证
2019年7月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
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