多剤耐性結核患者の新しい治療レジメンを評価するための非盲検RCT (NEXT)
多剤耐性結核（MDR-TB）患者に対する新しい治療計画の評価 - 前向き非盲検無作為対照試験
調査の概要
状態
詳細な説明
バックグラウンド：
結核は南アフリカでは完全に制御不能であり、公式にはこの国の最も一般的な死因となっています。 驚くべきことに、このパンデミックの深刻さは、リファンピシンとイソニアジドという 2 つの最も強力な抗結核薬に対する耐性を構成する多剤耐性結核 (MDR-TB) の出現によって悪化しています。 XDR-TB は、リファンピシン、イソニアジド、任意のフルオロキノロン、および任意の二次注射薬 (アミカシン、カナマイシン、またはカプレオマイシン) に対する耐性を指します。 MDR-TB は南アフリカで急速に蔓延しており、その発生率は過去 10 年間で 3 倍になっています。 死亡率が高く (南アフリカでは最大 50%)、経済的に活発な若年成人に影響を与えることが多いため、これはかなりの懸念事項です。 また、南アフリカの医療従事者にとっても大きな脅威です。 私たちは最近、SAの医療従事者の割合が一般人口の6倍であることを示し、この国の重要な労働力の不足をさらに悪化させています. この病気を管理するためのコストの増加は持続不可能です。
薬剤耐性結核は、国内の総症例数の 2% にも満たない (1 年間に治療される結核患者数は約 50 万人) にも関わらず、全国の結核プログラム予算のほぼ 40% を消費し、全体の 60% 以上を消費しています。結核薬の予算。 これは持続可能ではなく、薬剤耐性結核は、アフリカの多くの国で機能的な結核対策プログラムを不安定にする可能性があります。
MDR-TB の治療は困難であり、経口ピラジナミド、フルオロキノロン (モキシフロキサシンまたはレボフロキサシン)、プロチオナミド、およびサイクロセリンまたはパラアミノサリチル酸 (サイクロセリンが無効な場合使用済み）。 治療は、喀痰培養が連続して陰性であった後、18 か月間継続し、少なくとも 20 か月間継続します。 治療の中断または中止につながることが多い、実質的な薬物関連毒性および有害事象があります。
この研究は、MDR-TB の治療のための新しい薬剤レジメンの有効性をテストすることを提案しています。MDR-TB は短期間であり、注射薬を含まないため、治療をより簡単に管理できるようになり、コンプライアンスが向上する可能性があります。 研究が成功したことが示されれば、NTPはすべての薬を利用できるようになります。 このレジメンには、リネゾリド、ベダキリン、レボフロキサシン、PZA、およびエチオナミドまたは高用量 INH またはテリダゾンのいずれかが含まれます。 治療を個別化し、エチオナミドに対する高用量INHの使用について知らせるために、遺伝子指向の診断アプローチ（突然変異分析）が介入アームで使用されます。 両方の変異が存在する場合は、テリダゾンを投与します。
さらに、提案された研究の主な目的は、（個々の薬ではなく）レジメンをテストすることであり、治療の完了/治癒（つまり、 主要な結果である治療の成功) と死亡率が影響を受けます。 短縮された効果的なレジメンの導入により、ドロップアウトが減少し、死亡率と進行中の感染が大幅に減少すると予想されます。 さらに、XDR-TB と TDR-TB の発生率も低下する可能性があります。
この研究は、MDR-TB 治療施設に指定されている南アフリカの 5 つの治験実施施設で実施され、多くの場合、分散型 MDR-TB プログラムを反映して、これらのセンターのサテライト クリニックから患者が募集されます。 すべてのサイトには、提案された研究を実行するために必要な専門知識と設備があります。 この研究は、南アフリカ国内で完全に考案され、資金提供されています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Western Cape
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Cape Town、Western Cape、南アフリカ、7441
- Brooklyn Chest Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -新たに診断された培養および/またはGeneXpert陽性の肺結核。
- -スクリーニング中に喀痰サンプルを使用して、少なくとも2つの感受性試験アッセイ（GeneXpert、HainMTBDRplusまたは表現型）を使用して検出されたリファンピシン耐性。
- HIV 検査を含むすべての試験関連手順の前に、書面によるインフォームド コンセントを提供します。
- 18歳以上の男女。
- 体重が 40 ～ 90 kg の場合。
- 出産の可能性のない女性、または避妊の効果的な方法を使用している、または使用する意思があるいずれかの性別の参加者
除外基準:
- -治験責任医師の意見では、旅行の制約、または薬物やアルコールの乱用、またはその他の理由により、治験実施施設への定期的な訪問に対応する可能性が低い参加者。
- -XDR-TBまたはpre-XDR-TB（つまり、 フルオロキノロンまたは二次注射薬 (SLID) 耐性、すなわちカプレオマイシン、アミカシン、およびカナマイシンに対する耐性)。
- -MDR-TBまたはXDR-TBの治療歴、またはベダキリンによる以前の治療歴。
- 現在、2週間以上MDR-TB治療を受けています。
- Karnofskyスコアが50未満の参加者。
- -治験薬または関連物質のいずれかに対する既知のアレルギー。
- -治験開始前の8週間以内に他の臨床研究に参加したことがあり、現在の治験結果に影響を与える可能性のある治験薬が使用されました。
- -症候性神経障害の存在（または証拠）グレード3以上。
- QT間隔を延長する薬が使用されるてんかん。
- -妊娠中、授乳中（および停止する意思がない）、または治療停止後6か月以内に子供を妊娠する予定の参加者。
- 微生物学的所見と臨床/放射線学的所見との間の不一致 (すなわち、 臨床および/または放射線学的所見が、実験室汚染を示唆する微生物学的検査と一致しない場合)。
- -心電図異常、特にQT延長のある参加者。
-研究者の意見では、参加者を危険にさらす既存の実験室の異常。 以下のベースライン検査異常のいずれかを有する患者は、研究から除外されます。
- -クレアチニングレード2以下（ULNの1.4倍以上）
- ヘモグロビンレベルグレード4（HB
- 血小板グレード3以下 (
- ALTグレード3以下（ULNの5倍以上）
- -総ビリルビングレード3以下（ULNの2.5倍以上）
- 特定の以前または同時の投薬/治療（以下の制限セクション、表3を参照）。
- リファンピシン単剤耐性結核。
- フルオロキノロンおよび/またはSLID耐性。 南アフリカでは、MDR-TB 治療の開始時にフルオロキノロンまたはアミノグリコシド耐性を伴う MDR-TB を標準治療で特定することはありませんが、この研究では、Hain MTBDRsl LPA を喀痰サンプルに使用して、プレ XDR およびプレ XDR を除外します。研究への参加による XDR 症例 (分離株の LPA および表現型 DST テストの結果は、3 ～ 6 週間後に利用可能になります)。
登録および無作為化の前に、すべての包含および非除外基準を満たす必要があります。 調査員が（結核以外の）健康上の問題があるのではないかと疑う理由がある場合はいつでも、医療モニターとケースについて話し合った後にのみ、参加を検討する必要があります。 注: 現在、または以前に薬剤感受性結核治療を受けていた参加者は、参加から除外されません。
無作為化後の除外基準:
• 分離株を使用した DST で検出されたフルオロキノロンおよび / または SLID 耐性。 注: 試験の治療段階で妊娠した女性は除外されませんが、妊娠中絶の可能性についてカウンセリングを受けます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：従来の治療 21～24ヶ月
参加者は、次の6〜8か月の集中段階を受け取ります：毎日カナマイシンIM 500〜750mg（40〜50kg）または1000mg（51〜90kg）、モキシフロキサシン400mg od、ピラジナミド1000〜1750mg（40〜50kg）または1750〜2000mg（51 -70kg) または 2000-2500mg (71-90kg) 毎日、エチオナミド 500mg (40-50kg) または 750mg (51-70kg) または 750-1000mg (71-90kg) 毎日、テリジドン 750mg (40-70kg) または 750-1000mg (71-90kg) 毎日。 継続フェーズは、2回連続して喀痰培養が陰性になった後に開始し、モキシフロキサシン、PZA、エチオナミド、およびテリジドンを使用して18か月間継続します。 2016 年に WHO は MDR-TB の治療ガイドラインを改訂しました。 南アフリカ国立結核プログラムはこれらの推奨事項を採用し、2016 年 9 月に研究に統合されました。 -イソニアジド/エチオナミド、エタンブトールの投与。 継続期（5ヶ月）：レボフロキサシン、クロファジミン、ピラジナミド、エタンブトール。 |
1000-1750mg (40-50kg) 1750-2000mg (51-70kg) 2000-2500mg (71-90kg)
他の名前：
15mg/kg（最大900mg）
750mg (40-70kg) 750-1000mg (71-90kg)
毎日400mg経口。
500-750mg (40-50kg) 1000mg (51-90kg) を 6-8 ヶ月の集中期に毎日筋肉注射。
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実験的：介入治療 6-9 ヶ月
参加者は 6 ～ 9 か月の口頭で次のことを学びます。 リネゾリド 1 日 600mg (毒性が生じた場合は 300mg に減量)、ベダキリン 400mg を 2 週間、続いて 200mg を週 3 回、レボフロキサシン 750mg (50kg) を毎日、PZA 1000-1750mg (40-50kg) または 1750-2000mg (51-70kg) ) または 2000-2500mg (71-90kg) 毎日、エチオナミド 15mg/kg (最大 900mg) 毎日、または高用量イソニアジド 500mg (40-50kg) または 750mg (51-70kg) または 750-1000mg (71-90kg) 毎日、または Terizidone 750mg (40-70kg) または 750-1000mg (71-90kg) を毎日。 治療を個別化し、エチオナミドに対する高用量INHの使用について知らせるために、遺伝子指向の診断アプローチが介入アームで使用されます。 喀痰培養が 3 回連続して陰性になった場合、治療は中止されます。 |
1000-1750mg (40-50kg) 1750-2000mg (51-70kg) 2000-2500mg (71-90kg)
他の名前：
15mg/kg（最大900mg）
750mg (40-70kg) 750-1000mg (71-90kg)
リネゾリド 600mg po を毎日、毒性が発生した場合は 300mg po に減らします。
400mg po を毎日 2 週間、続いて 200mg を週 3 回。
750mg（50kg）
高用量イソニアジド 500mg (40-50kg) 750mg (51-70kg) 750-1000mg (71-90kg)
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療成功
時間枠：いずれかのアームでの治療開始から 24 か月後。
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従来のアームでは、治療の成功は、治癒または治療が完了した症例の合計として定義されます。
介入群では、治療の成功は、15～18ヶ月のフォローアップ期間中にその後の再発、再感染、または死亡がなく、治癒して治療が完了した症例の合計として定義されます。
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いずれかのアームでの治療開始から 24 か月後。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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好転率
時間枠：介入アームの場合は6〜9か月、従来のアームの場合は21〜24か月。
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介入アームの場合は6〜9か月、従来のアームの場合は21〜24か月。
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時間別の治療失敗率。
時間枠：6～36ヶ月
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6～36ヶ月
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時間固有の文化変換の比率とレート。
時間枠：6～36ヶ月
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6～36ヶ月
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時間固有の再発率。
時間枠：6-36ヶ月。
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6-36ヶ月。
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再感染率。
時間枠：6-36ヶ月。
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6-36ヶ月。
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すべての原因の死亡率
時間枠：0 ～ 36 か月。
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0 ～ 36 か月。
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心電図、グレード 3 および 4 の有害事象、薬物の中止に関する QT 間隔の複合測定 安全性および忍容性のエンドポイント。
時間枠：0 ～ 36 か月。
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0 ～ 36 か月。
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デフォルト率
時間枠：2～24ヶ月
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参加者が何らかの理由で医師の承認なしに 2 か月以上連続して治療を中断した割合。
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2～24ヶ月
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フォローアップの損失率。
時間枠：0 ～ 36 か月。
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参加者が研究の任意の時点で追跡不能になり、研究者が参加者を見つけるためにあらゆる努力を行ったにもかかわらず、研究の完了時に追跡不能のままである割合。
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0 ～ 36 か月。
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Keertan Dheda, MBChB、UCT Lung Institute
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Esmail A, Oelofse S, Lombard C, Perumal R, Mbuthini L, Goolam Mahomed A, Variava E, Black J, Oluboyo P, Gwentshu N, Ngam E, Ackerman T, Marais L, Mottay L, Meier S, Pooran A, Tomasicchio M, Te Riele J, Derendinger B, Ndjeka N, Maartens G, Warren R, Martinson N, Dheda K. An All-Oral 6-Month Regimen for Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Multicenter, Randomized Controlled Clinical Trial (the NExT Study). Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 15;205(10):1214-1227. doi: 10.1164/rccm.202107-1779OC.
- Wasserman S, Huo S, Ky K, Malig YN, Esmail A, Dheda K, Bacchetti P, Gerona R, Maartens G, Gandhi M, Metcalfe J. Correlation of Linezolid Hair Concentrations with Plasma Exposure in Patients with Drug-Resistant Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Feb 21;64(3):e02145-19. doi: 10.1128/AAC.02145-19. Print 2020 Feb 21. No abstract available.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 感染症
- 細菌感染症
- 細菌感染症および真菌症
- グラム陽性菌感染症
- 放線菌感染症
- マイコバクテリウム感染症
- 結核
- 結核、多剤耐性
- 広範囲にわたる薬剤耐性結核
- 薬理作用の分子機構
- 抗感染剤
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- 脂質調節剤
- 抗菌剤
- シトクロム P-450 酵素阻害剤
- タンパク質合成阻害剤
- 抗結核剤
- シトクロム P-450 CYP1A2 阻害剤
- 抗感染薬、尿
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- リネゾリド
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その他の研究ID番号
- NExT-5001
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