다제내성결핵 환자를 위한 새로운 치료 요법을 평가하기 위한 공개 RCT (NEXT)
다제내성 결핵(MDR-TB) 환자를 위한 새로운 치료 요법 평가 - 전향적 공개 라벨 무작위 통제 시험
연구 개요
상태
정황
상세 설명
배경:
결핵은 남아프리카에서 완전히 통제할 수 없으며 현재 공식적으로 이 나라에서 가장 흔한 사망 원인입니다. 놀랍게도 이 대유행의 심각성은 가장 강력한 두 가지 항결핵제인 리팜피신과 이소니아지드에 대한 내성을 구성하는 다제내성결핵(MDR-TB)의 출현으로 인해 더욱 심각해졌습니다. XDR-TB는 리팜피신, 이소니아지드, 플루오로퀴놀론 및 2차 주사제(아미카신, 카나마이신 또는 카프레오마이신)에 대한 내성을 말합니다. MDR-TB는 지난 10년 동안 발병률이 3배로 증가한 남아프리카 공화국에서 급성장하는 전염병입니다. 사망률이 높고(남아프리카 공화국의 경우 최대 50%) 경제적으로 활동적인 젊은 성인에게 종종 영향을 미치기 때문에 상당한 우려가 됩니다. 그것은 또한 남아프리카의 의료 종사자들에게 큰 위협입니다. 우리는 최근 SA 의료 종사자의 비율이 일반 인구보다 6배 더 높아 국가에서 이 중요한 인력의 부족을 더욱 악화시키는 것으로 나타났습니다. 이 질병을 관리하기 위한 증가하는 비용은 지속 불가능합니다.
약제내성 결핵은 국가 전체 건수의 2% 미만을 차지하지만(매년 결핵 치료를 받는 약 50만 명의 환자), 전체 국가 결핵 프로그램 예산의 거의 40%, 전체 예산의 60% 이상을 소비합니다. 결핵 약 예산. 이것은 지속 가능하지 않으며 약물 내성 결핵은 아프리카의 많은 국가에서 기능적 결핵 관리 프로그램을 불안정하게 만들 수 있습니다.
다제내성결핵의 치료는 6~8개월 동안 매일 고통스러운 카나마이신 주사와 함께 경구용 피라진아미드, 플루오로퀴놀론(목시플록사신 또는 레보플록사신), 프로티오나미드 및 사이클로세린 또는 파라-아미노살리실산(사이클로세린으로 치료할 수 없는 경우 사용된). 치료는 연속적인 음성 객담 배양 후 18개월 동안 계속되며 최소 20개월 동안 지속됩니다. 종종 치료 중단 또는 중단으로 이어지는 상당한 약물 관련 독성 및 부작용이 있습니다.
본 연구는 다제내성결핵의 치료에 있어 주사제를 포함하지 않고 투여기간이 짧은 새로운 약물요법의 효능을 시험하여 치료를 보다 용이하게 하여 순응도를 높이는 것을 제안한다. 연구가 성공적인 것으로 나타나면 모든 약물을 NTP에서 사용할 수 있습니다. 이 요법은 리네졸리드, 베다퀼린, 레보플록사신, PZA 및 에티온아마이드 또는 고용량 INH 또는 테리다존으로 구성됩니다. 유전자 지향 진단 접근법(돌연변이 분석)은 요법을 개별화하고 고용량 INH 대 에티온아마이드의 사용에 대해 알리기 위해 중재적 치료에 사용될 것입니다. 두 돌연변이가 모두 존재하면 teridazone을 투여하십시오.
또한 제안된 연구에서 핵심 목표는 (개별 약물이 아닌) 요법을 테스트하는 것이며 치료 완료/완치(즉, 주요 결과인 치료 성공) 및 사망률이 영향을 받습니다. 단축된 효과적인 요법의 도입은 탈락을 줄이고 사망률과 진행 중인 전염을 크게 줄일 것으로 예상됩니다. 또한 XDR-TB 및 TDR-TB 비율도 감소할 수 있습니다.
이 연구는 다제내성결핵 치료 시설로 지정된 남아공의 5개 시험 장소에서 수행될 것이며, 분산형 다제내성결핵 프로그램을 반영하여 이들 센터의 위성 클리닉에서 많은 경우 환자를 모집할 것입니다. 모든 사이트에는 제안된 연구를 수행하는 데 필요한 전문 지식과 시설이 있습니다. 이 연구는 남아프리카 공화국 내에서 완전히 구상되고 자금이 지원됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, 남아프리카, 7441
- Brooklyn Chest Hospital
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-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 새로 진단된 배양 및/또는 GeneXpert 양성 폐결핵.
- 스크리닝 동안 객담 샘플을 사용하여 적어도 2개의 감수성 테스트 분석(GeneXpert, HainMTBDRplus 또는 표현형)을 사용하여 검출된 리팜피신 내성.
- HIV 테스트를 포함한 모든 시험 관련 절차 전에 서면 동의서를 제공하십시오.
- 18세 이상의 남성 또는 여성.
- 체중 40~90kg.
- 효과적인 산아제한 방법을 사용하고 있거나 사용할 의향이 있는 가임 여성 또는 성별 참여자
제외 기준:
- 조사관의 의견으로는 여행 제약, 약물 또는 알코올 남용 또는 기타 이유로 시험 장소를 정기적으로 방문하는 데 대처할 수 없을 것 같은 참가자.
- XDR-TB 또는 pre-XDR-TB(즉, 플루오로퀴놀론 또는 SLID(second-line injectable drug) 내성, 즉 카프레오마이신, 아미카신 및 카나마이신에 대한 내성).
- MDR-TB 또는 XDR-TB에 대한 이전 치료 이력 또는 이전 베다퀼린 치료 이력.
- 현재 2주 이상 MDR-TB 치료를 받고 있습니다.
- Karnofsky 점수가 50 미만인 모든 참가자.
- 시험 약물 또는 관련 물질에 대한 알려진 알레르기.
- 현재 시험 결과에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 시험 물질이 사용된 시험 시작 전 8주 이내에 다른 임상 연구에 참여한 경우.
- 증상이 있는 신경병증 등급 3 이상의 존재(또는 증거).
- QT 간격을 연장하는 약물을 사용하는 간질.
- 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 중단할 의사가 없거나 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 참여자.
- 미생물학적 소견과 임상/방사선 소견 사이의 비호환성(즉, 임상 및/또는 방사선학적 소견이 실험실 오염을 암시하는 미생물학적 검사와 일치하지 않는 경우).
- ECG 이상이 있는 참가자, 특히 QT 연장.
연구자의 의견에 따라 참가자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 기존 실험실 이상. 다음과 같은 기본 검사실 이상이 있는 환자는 연구에서 제외됩니다.
- 크레아티닌 등급 2 이하(>1.4배 ULN)
- 헤모글로빈 수준 4등급(HB
- 혈소판 등급 3 이하(
- ALT 등급 3 이하(ULN의 >5배)
- 총 빌리루빈 3등급 이하(ULN의 2.5배 이상)
- 특정 이전 또는 동시 약물/치료(아래 제한 섹션, 표 3 참조).
- 리팜피신 단일내성 결핵.
- 플루오로퀴놀론 및/또는 SLID 내성. 남아프리카에서는 치료 표준이 다제내성결핵 치료 시작 시 플루오로퀴놀론 또는 아미노글리코사이드 내성이 있는 다제내성결핵을 선별하지 않지만, 이 연구에서는 Hain MTBDRsl LPA를 객담 샘플에 사용하여 사전 XDR 및 연구 참여로 인한 XDR 사례(분리주에 대한 LPA 및 표현형 DST 테스트 결과는 3-6주 후에 제공될 예정임).
모든 포함 및 제외 기준은 등록 및 무작위화 이전에 충족되어야 합니다. 조사관이 건강 문제(결핵 제외)가 있을 수 있다고 의심할 만한 이유가 있을 때마다 참여는 의료 모니터와 사례를 논의한 후에만 고려해야 합니다. 참고: 현재 약물 민감성 결핵 치료를 받고 있거나 이전에 치료를 받은 참여자는 참여에서 제외되지 않습니다.
무작위배정 후 제외 기준:
• 분리물을 사용하여 DST에서 플루오로퀴놀론 및/또는 SLID 내성이 감지되었습니다. 참고: 시험의 치료 단계에서 임신한 여성은 제외되지 않지만 잠재적인 임신 중절에 대해 상담을 받게 됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 기존 치료 21~24개월
참가자는 매일 Kanamycin IM 500-750mg(40-50kg) 또는 1000mg(51-90kg), Moxifloxacin 400mg od, Pyrazinamide 1000-1750mg(40-50kg) 또는 1750-2000mg(51 -70kg) 또는 2000-2500mg(71-90kg) 매일, Ethionamide 500mg(40-50kg) 또는 750mg(51-70kg) 또는 750-1000mg(71-90kg) 매일,Terizidone 750mg(40-70kg) 또는 750-1000mg (71-90kg) 매일. 지속 단계는 2회 연속 음성 가래 배양 후 시작하여 Moxifloxacin, PZA, Ethionamide 및 Terizidone으로 18개월 동안 계속됩니다. 2016년 WHO는 다제내성결핵 치료지침을 개정했습니다. 남아프리카 국가 결핵 프로그램은 이러한 권장 사항을 채택했으며 2016년 9월에 연구에 통합되었습니다. - 용량 이소니아지드/에티온아미드, 에탐부톨. 지속기(5개월): 레보플록사신, 클로파지민, 피라진아미드, 에탐부톨. |
1000-1750mg(40-50kg) 1750-2000mg(51-70kg) 2000-2500mg(71-90kg)
다른 이름들:
15mg/kg(최대 900mg)
750mg(40-70kg) 750-1000mg(71-90kg)
매일 400mg 포.
6-8개월 집중 단계 동안 매일 500-750mg(40-50kg) 1000mg(51-90kg) 근육 주사.
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실험적: 중재 치료 6~9개월
참가자는 6~9개월 간의 구두 교육을 받게 됩니다. 리네졸리드 600mg 1일 600mg(독성 발생 시 300mg으로 감량), 베다퀼린 400mg 2주간 투여 후 200mg 주 3회 투여, 레보플록사신 750mg(50kg) 1일 1회, PZA 1000~1750mg(40~50kg) 또는 1750~2000mg(51~70kg) ) 또는 매일 2000-2500mg(71-90kg), 매일 Ethionamide 15mg/kg(최대 900mg) 또는 고용량 Isoniazid 500mg(40-50kg) 또는 750mg(51-70kg) 또는 750-1000mg(71-90kg) 매일 , 또는 매일 테리지돈 750mg(40-70kg) 또는 750-1000mg(71-90kg). 치료를 개별화하고 고용량 INH 대 에티온아마이드의 사용에 대해 알리기 위해 중재적 치료 부문에서 유전자 지향 진단 접근법이 사용될 것입니다. 3회 연속 음성 객담 배양 후 치료를 중단합니다. |
1000-1750mg(40-50kg) 1750-2000mg(51-70kg) 2000-2500mg(71-90kg)
다른 이름들:
15mg/kg(최대 900mg)
750mg(40-70kg) 750-1000mg(71-90kg)
600mg Linezolid po 매일, 독성이 발생하면 매일 300mg po로 줄입니다.
2주 동안 매일 400mg 포, 그 다음 200mg을 주 3회 .
750mg(50kg)
고용량 이소니아지드 500mg(40-50kg) 750mg(51-70kg) 750-1000mg(71-90kg)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 성공
기간: 각 팔에서 치료 시작 후 24개월.
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종래의 팔 치료 성공은 완치되거나 치료가 완료된 사례의 합으로 정의된다.
개입 부문에서 치료 성공은 15-18개월 추적 기간 동안 후속 재발, 재감염 또는 사망 없이 완치되고 치료가 완료된 사례의 합으로 정의됩니다.
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각 팔에서 치료 시작 후 24개월.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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유리한 결과 비율
기간: 개입군은 6~9개월, 일반군은 21~24개월.
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개입군은 6~9개월, 일반군은 21~24개월.
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시간별 치료 실패율.
기간: 6-36개월
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6-36개월
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시간별 문화 전환 비율 및 비율.
기간: 6-36개월
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6-36개월
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시간별 재발률.
기간: 6-36개월.
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6-36개월.
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재감염 비율.
기간: 6-36개월.
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6-36개월.
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모든 원인 사망
기간: 0-36개월.
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0-36개월.
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ECG에 대한 QT 간격의 복합 측정, 3등급 및 4등급 부작용, 중단 약물 안전성 및 내약성 종점.
기간: 0-36개월.
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0-36개월.
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기본 요율
기간: 2-24개월
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어떤 이유로든 의학적 승인 없이 참가자가 2개월 이상 연속으로 치료를 중단한 비율.
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2-24개월
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후속 조치 손실률.
기간: 0-36개월.
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연구의 어느 시점에서든 참가자를 추적할 수 없게 되고 연구자가 참가자를 찾기 위해 모든 노력을 기울였음에도 불구하고 연구가 완료될 때까지 참가자를 추적할 수 없는 비율입니다.
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0-36개월.
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Keertan Dheda, MBChB, UCT Lung Institute
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Esmail A, Oelofse S, Lombard C, Perumal R, Mbuthini L, Goolam Mahomed A, Variava E, Black J, Oluboyo P, Gwentshu N, Ngam E, Ackerman T, Marais L, Mottay L, Meier S, Pooran A, Tomasicchio M, Te Riele J, Derendinger B, Ndjeka N, Maartens G, Warren R, Martinson N, Dheda K. An All-Oral 6-Month Regimen for Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Multicenter, Randomized Controlled Clinical Trial (the NExT Study). Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 15;205(10):1214-1227. doi: 10.1164/rccm.202107-1779OC.
- Wasserman S, Huo S, Ky K, Malig YN, Esmail A, Dheda K, Bacchetti P, Gerona R, Maartens G, Gandhi M, Metcalfe J. Correlation of Linezolid Hair Concentrations with Plasma Exposure in Patients with Drug-Resistant Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Feb 21;64(3):e02145-19. doi: 10.1128/AAC.02145-19. Print 2020 Feb 21. No abstract available.
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결핵에 대한 임상 시험
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François SpertiniUniversity of Oxford완전한
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Assistance Publique - Hôpitaux de Paris완전한
피라진아마이드에 대한 임상 시험
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Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas완전한
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Wits Health Consortium (Pty) LtdUniversity of Cape Town; Perinatal HIV Research Unit of the University of the Witswatersrand 그리고 다른 협력자들완전한결핵 | 다제내성결핵 | 리팜피신 내성 결핵 | 광범위 약제내성결핵 | XDR-TB 이전남아프리카
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Global Alliance for TB Drug Development완전한