Eine Open-Label-RCT zur Bewertung eines neuen Behandlungsschemas für Patienten mit multiresistenter Tuberkulose (NEXT)

Hintergrund:

TB ist in Südafrika völlig außer Kontrolle geraten und ist mittlerweile offiziell die häufigste Todesursache in diesem Land. Alarmierenderweise wurde die Schwere dieser Pandemie jetzt durch das Auftreten von multiresistenter TB (MDR-TB) verschärft, die eine Resistenz gegen die beiden stärksten Anti-Tuberkulose-Medikamente darstellt, nämlich Rifampicin und Isoniazid. XDR-TB bezieht sich auf die Resistenz gegen Rifampicin, Isoniazid, Fluorchinolone und alle injizierbaren Zweitlinienmedikamente (Amikacin, Kanamycin oder Capreomycin). MDR-TB ist eine aufkeimende Epidemie in Südafrika, deren Raten sich in den letzten zehn Jahren verdreifacht haben. Sie ist von großer Bedeutung, da die Sterblichkeit hoch ist (bis zu 50 % in Südafrika) und häufig wirtschaftlich aktive junge Erwachsene betroffen sind. Es ist auch eine große Bedrohung für das Gesundheitspersonal in Südafrika. Kürzlich zeigten wir eine sechsmal höhere Rate bei SA-Beschäftigten im Gesundheitswesen als die allgemeine Bevölkerung, was den Mangel an dieser kritischen Belegschaft im Land weiter verschärft. Die steigenden Kosten für die Behandlung dieser Krankheit sind nicht tragbar.

Obwohl arzneimittelresistente TB weniger als 2 % der Gesamtzahl der Fälle im Land ausmacht (ungefähr ½ Million Patienten mit TB werden pro Jahr behandelt), verschlingt sie fast 40 % des gesamten nationalen TB-Programmbudgets und mehr als 60 % des Gesamtbudgets TB-Medikamentenbudget. Dies ist nicht nachhaltig und arzneimittelresistente TB hat daher das Potenzial, funktionierende TB-Kontrollprogramme in vielen Ländern Afrikas zu destabilisieren.

Die Behandlung von MDR-TB ist mühsam, mit einer sechs- bis achtmonatigen intensiven Phase täglicher schmerzhafter Injektionen von Kanamycin in Kombination mit oralem Pyrazinamid, einem Fluorchinolon (Moxifloxacin oder Levofloxacin), Prothionamid und entweder Cycloserin oder para-Aminosalicylsäure (falls Cycloserin nicht möglich ist benutzt). Die Behandlung wird nach aufeinanderfolgenden negativen Sputumkulturen 18 Monate fortgesetzt und dauert mindestens 20 Monate. Es gibt erhebliche arzneimittelassoziierte Toxizitäten und Nebenwirkungen, die häufig zu einer Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung führen.

Diese Studie schlägt vor, die Wirksamkeit eines neuen Arzneimittelschemas zur Behandlung von MDR-TB zu testen, das von kurzer Dauer ist und kein injizierbares Arzneimittel enthält, wodurch die Behandlung einfacher zu verabreichen ist und dadurch möglicherweise die Compliance erhöht wird. Alle Medikamente werden dem NTP zur Verfügung stehen, wenn sich herausstellt, dass die Studie erfolgreich ist. Dieses Regime umfasst Linezolid, Bedaquilin, Levofloxacin, PZA und entweder Ethionamid oder hochdosiertes INH oder Teridazon. Ein gengesteuerter diagnostischer Ansatz (Mutationsanalyse) wird im interventionellen Arm verwendet, um die Therapie zu individualisieren und über die Verwendung von hochdosiertem INH im Vergleich zu Ethionamid zu informieren. Wenn beide Mutationen vorhanden sind, ist Teridazon zu verabreichen.

Darüber hinaus besteht das Hauptziel der vorgeschlagenen Studie darin, ein Regime (und nicht ein einzelnes Medikament) zu testen und zu untersuchen, wie die Ergebnisse (24 Monate), einschließlich Behandlungsabschluss/Heilung (d. h. Behandlungserfolg, der der primäre Endpunkt ist) und die Sterblichkeit, beeinflusst werden. Es wird erwartet, dass die Einführung eines verkürzten wirksamen Regimes die Zahl der Studienabbrecher verringern und die Sterblichkeit und die anhaltende Übertragung drastisch reduzieren wird. Darüber hinaus können auch die Raten von XDR-TB und TDR-TB sinken.

Die Studie wird an 5 Studienstandorten in Südafrika durchgeführt, die als MDR-TB-Behandlungseinrichtungen ausgewiesen sind, und in vielen Fällen werden Patienten aus den Satellitenkliniken dieser Zentren rekrutiert, die das dezentralisierte MDR-TB-Programm widerspiegeln. Alle Standorte verfügen über das notwendige Fachwissen und die Einrichtungen, um die vorgeschlagene Studie durchzuführen. Die Studie wird vollständig in Südafrika konzipiert und finanziert.