Un ECA abierto para evaluar un nuevo régimen de tratamiento para pacientes con tuberculosis multirresistente (NEXT)
Evaluación de un nuevo régimen de tratamiento para pacientes con TB multirresistente (TB-MDR): un ensayo prospectivo, abierto, aleatorizado y controlado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Antecedentes:
La tuberculosis está completamente fuera de control en Sudáfrica y ahora es oficialmente la causa de muerte más común en este país. De manera alarmante, la gravedad de esta pandemia ahora se ha visto agravada por la aparición de TB multirresistente (MDR-TB), que constituye una resistencia a los dos medicamentos antituberculosos más potentes, a saber, la rifampicina y la isoniazida. La TB-XDR se refiere a la resistencia a la rifampicina, la isoniazida, cualquier fluoroquinolona y cualquier fármaco inyectable de segunda línea (amikacina, kanamicina o capreomicina). MDR-TB es una epidemia creciente en Sudáfrica, con tasas que se triplicaron en la última década. Es motivo de gran preocupación porque la mortalidad es alta (hasta el 50 % en Sudáfrica) y suele afectar a adultos jóvenes económicamente activos. También es una gran amenaza para los trabajadores de la salud en Sudáfrica. Recientemente mostramos una tasa de trabajadores de la salud de SA 6 veces más alta que la población general, lo que exacerba aún más la escasez de esta fuerza laboral crítica en el país. El costo cada vez mayor para manejar esta enfermedad es insostenible.
Aunque la TB farmacorresistente comprende menos del 2% del total de casos en el país (aproximadamente ½ millón de pacientes con TB tratados por año), consume casi el 40% del presupuesto total del programa nacional de TB y más del 60% del total Presupuesto de medicamentos contra la tuberculosis. Esta no es una TB sostenible y resistente a los medicamentos, por lo que tiene la capacidad de desestabilizar los programas funcionales de control de la TB en muchos países de África.
El tratamiento de la TB-MDR es arduo, con una fase intensiva de seis a ocho meses de dolorosas inyecciones diarias de kanamicina combinada con pirazinamida oral, una fluoroquinolona (moxifloxacina o levofloxacina), protionamida y cicloserina o ácido para-aminosalicílico (si la cicloserina no puede administrarse). usado). El tratamiento continúa durante 18 meses después de cultivos de esputo negativos consecutivos y dura al menos 20 meses. Existen toxicidades sustanciales asociadas a los medicamentos y eventos adversos que con frecuencia conducen a la interrupción o suspensión del tratamiento.
Este estudio propone probar la eficacia de un nuevo régimen farmacológico para el tratamiento de la TB-MDR que es de corta duración y que no contiene un fármaco inyectable, lo que facilita la administración del tratamiento y, por lo tanto, aumenta potencialmente el cumplimiento. Todos los medicamentos estarán disponibles para el NTP si se demuestra que el estudio es exitoso. Este régimen comprenderá linezolida, bedaquilina, levofloxacina, PZA y etionamida o dosis altas de INH o teridazona. Se utilizará un enfoque de diagnóstico dirigido por genes (análisis mutacional) en el brazo de intervención para individualizar la terapia y para informar sobre el uso de dosis altas de INH versus etionamida. Si ambas mutaciones están presentes entonces administrar teridazona.
Además, en el estudio propuesto, el objetivo clave es probar un régimen (en lugar de un fármaco individual) y observar cómo los resultados (24 meses), incluida la finalización/cura del tratamiento (es decir, el éxito del tratamiento, que es el resultado primario) y la mortalidad, se ven afectados. Se espera que la introducción de un régimen eficaz reducido reduzca el abandono y reduzca drásticamente la mortalidad y la transmisión en curso. Además, las tasas de XDR-TB y TDR-TB también pueden disminuir.
El estudio se llevará a cabo en 5 sitios de prueba en Sudáfrica que son instalaciones de tratamiento de TB-MDR designadas y, en muchos casos, los pacientes serán reclutados de las clínicas satélite de estos centros que reflejan el programa descentralizado de TB-MDR. Todos los sitios cuentan con la experiencia y las instalaciones necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto. El estudio es totalmente concebido y financiado dentro de Sudáfrica.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Sudáfrica, 7441
- Brooklyn Chest Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cultivo recién diagnosticado y/o TB pulmonar GeneXpert positiva.
- Resistencia a la rifampicina detectada usando al menos dos ensayos de prueba de susceptibilidad (GeneXpert, HainMTBDRplus o fenotípico) usando una muestra de esputo durante la selección.
- Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
- Hombre o mujer mayor de 18 años.
- Peso corporal entre 40 y 90 kg, inclusive.
- Mujeres en edad fértil o participantes de cualquier sexo que usan o desean usar métodos efectivos de control de la natalidad
Criterio de exclusión:
- Un participante que, en opinión del investigador, es poco probable que pueda hacer frente a las visitas periódicas al sitio del ensayo, ya sea por limitaciones de viaje, por abuso de drogas o alcohol, u otra razón.
- Se sabe en la selección que tiene XDR-TB o pre-XDR-TB (es decir, resistencia a fluoroquinolonas o fármacos inyectables de segunda línea (SLID, por ejemplo, capreomicina, amikacina y kanamicina).
- Antecedentes de tratamiento previo para TB-MDR o TB-XDR o tratamiento previo con bedaquilina.
- Actualmente en tratamiento de TB-MDR por más de 2 semanas.
- Cualquier participante con una puntuación de Karnofsky < 50.
- Alergia conocida a cualquiera de los fármacos del ensayo o sustancias relacionadas.
- Haber participado en otros estudios clínicos dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo donde se usaron agentes en investigación que pueden afectar potencialmente el resultado del ensayo actual.
- Presencia (o evidencia) de neuropatía sintomática de grado 3 o superior.
- Epilepsia en la que se utilizan fármacos que prolongan el intervalo QT.
- Participante que está embarazada, amamantando (y no desea dejar de hacerlo) o que planea concebir un hijo dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento.
- Incompatibilidad entre hallazgos microbiológicos y clínicos/ radiológicos (es decir, donde los hallazgos clínicos y/o radiológicos son discordantes con las pruebas microbiológicas que sugieren contaminación de laboratorio).
- Participantes con anomalías en el ECG, en particular prolongación del intervalo QT.
Cualquier anormalidad de laboratorio preexistente que, en opinión del investigador, pondrá en riesgo al participante. Los pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio basales serán excluidos del estudio:
- Creatinina grado 2 o peor (>1,4 veces el ULN)
- Nivel de hemoglobina grado 4 (HB
- Plaquetas grado 3 o peor (
- ALT grado 3 o peor (>5 veces el ULN)
- Bilirrubina total grado 3 o peor (>2,5 veces el ULN)
- Medicamentos/tratamientos previos o concurrentes específicos (consulte la sección Restricciones a continuación, Tabla 3).
- Tuberculosis monorresistente a rifampicina.
- Resistencia a fluoroquinolonas y/o SLID. Aunque en Sudáfrica, el estándar de atención no distingue a la TB-MDR con resistencia a fluoroquinolonas o aminoglucósidos al inicio del tratamiento de la TB-MDR, en este estudio se utilizará el LPA Hain MTBDRsl en la muestra de esputo para excluir cualquier pre-XDR y Casos XDR de la participación en el estudio (los resultados de las pruebas LPA y DST fenotípicas en el aislado estarán disponibles de 3 a 6 semanas después).
Todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión deben cumplirse antes de la inscripción y la aleatorización. Siempre que el investigador tenga motivos para sospechar que puede haber un problema de salud (que no sea TB), solo debe considerar su participación después de discutir el caso con el monitor médico. Nota: Los participantes que actualmente reciben o han recibido tratamiento para la TB sensible a los medicamentos no están excluidos de la participación.
Criterios de exclusión posteriores a la aleatorización:
• Resistencia a fluoroquinolonas y/o SLID detectada en la DST utilizando el aislado. Nota: No se excluirá a una mujer que quede embarazada durante la fase de tratamiento del ensayo, pero se le asesorará sobre la posible interrupción del embarazo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador activo: Tratamiento convencional 21-24 meses
Los participantes recibirán una fase intensiva de 6 a 8 meses de: Kanamicina IM 500-750 mg (40-50 kg) o 1000 mg (51-90 kg) al día, Moxifloxacina 400 mg una vez al día, Pirazinamida 1000-1750 mg (40-50 kg) o 1750-2000 mg (51 -70 kg) o 2000-2500 mg (71-90 kg) al día, Etionamida 500 mg (40-50 kg) o 750 mg (51-70 kg) o 750-1000 mg (71-90 kg) al día, Terizidona 750 mg (40-70 kg) o 750-1000 mg (71-90kg) diarios. La fase de continuación comenzará después de 2 cultivos de esputo negativos consecutivos y continuará durante 18 meses con Moxifloxacino, PZA, Etionamida y Terizidona. En 2016, la OMS revisó las pautas de tratamiento para la TB-MDR. El Programa Nacional de Tuberculosis de Sudáfrica adoptó estas recomendaciones y se integró en el estudio en septiembre de 2016: SA NTP recomendó un régimen más corto (9-12 meses): Fase intensiva (4-6 meses): kanamicina, levofloxacina, clofazimina, pirazinamida, -dosis de isoniazida/etionamida, etambutol. Fase de continuación (5 meses): levofloxacino, clofazimina, pirazinamida, etambutol. |
1000-1750 mg (40-50 kg) 1750-2000 mg (51-70 kg) 2000-2500 mg (71-90 kg)
Otros nombres:
15 mg/kg (máx. 900 mg)
750 mg (40-70 kg) 750-1000 mg (71-90 kg)
400 mg por vía oral al día.
500-750 mg (40-50 kg) 1000 mg (51-90 kg) intramuscular al día durante la fase intensiva de 6-8 meses.
|
|
Experimental: Tratamiento intervencionista 6-9 meses
Los participantes recibirán de seis a nueve meses de oral: Linezolid 600 mg al día (reducir a 300 mg si se presenta toxicidad), Bedaquilina 400 mg durante 2 semanas, seguida de 200 mg tres veces por semana, Levofloxacina 750 mg (50 kg) al día, PZA 1000-1750 mg (40-50 kg) o 1750-2000 mg (51-70 kg) ) o 2000-2500 mg (71-90 kg) al día, etionamida 15 mg/kg (máx. 900 mg) al día, o dosis alta de isoniazida 500 mg (40-50 kg) o 750 mg (51-70 kg) o 750-1000 mg (71-90 kg) al día o Terizidona 750 mg (40-70 kg) o 750-1000 mg (71-90 kg) al día. Se utilizará un enfoque de diagnóstico dirigido por genes en el brazo de intervención para individualizar la terapia y para informar sobre el uso de dosis altas de INH versus etionamida. El tratamiento se detendrá después de 3 cultivos de esputo negativos consecutivos. |
1000-1750 mg (40-50 kg) 1750-2000 mg (51-70 kg) 2000-2500 mg (71-90 kg)
Otros nombres:
15 mg/kg (máx. 900 mg)
750 mg (40-70 kg) 750-1000 mg (71-90 kg)
600 mg de linezolid por vía oral al día, reducidos a 300 mg por vía oral al día si se produce toxicidad.
400 mg po al día durante 2 semanas, seguidos de 200 mg tres veces por semana.
750 mg (50 kg)
dosis alta de isoniazida 500 mg (40-50 kg) 750 mg (51-70 kg) 750-1000 mg (71-90 kg)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Éxito del tratamiento
Periodo de tiempo: 24 meses después del inicio del tratamiento en cualquiera de los brazos.
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En el brazo convencional, el éxito del tratamiento se define como la suma de casos curados o con tratamiento completado.
En el brazo de intervención, el éxito del tratamiento se define como la suma de los casos curados y los que completaron el tratamiento, sin recaídas, reinfecciones o muertes posteriores durante el período de seguimiento de 15 a 18 meses.
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24 meses después del inicio del tratamiento en cualquiera de los brazos.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de resultado favorable
Periodo de tiempo: A los 6-9 meses para el brazo de intervención ya los 21-24 meses para el brazo convencional.
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A los 6-9 meses para el brazo de intervención ya los 21-24 meses para el brazo convencional.
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Tasa específica de tiempo de fracaso del tratamiento.
Periodo de tiempo: 6-36 meses
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6-36 meses
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Proporciones y tasas de conversión de cultivo específicas del tiempo.
Periodo de tiempo: 6-36 meses
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6-36 meses
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Tasa de recaída específica del tiempo.
Periodo de tiempo: 6-36 meses.
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6-36 meses.
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Tasa de reinfección.
Periodo de tiempo: 6-36 meses.
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6-36 meses.
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Mortalidad por cualquier causa
Periodo de tiempo: 0-36 meses.
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0-36 meses.
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Medida compuesta del intervalo QT en el ECG, eventos adversos de grado 3 y 4, interrupción de los medicamentos Puntos finales de seguridad y tolerabilidad.
Periodo de tiempo: 0-36 meses.
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0-36 meses.
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Tasa predeterminada
Periodo de tiempo: 2-24 meses
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Tasa a la que los participantes interrumpen el tratamiento durante dos o más meses consecutivos por cualquier motivo sin aprobación médica.
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2-24 meses
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Tasa de pérdida de seguimiento.
Periodo de tiempo: 0-36 meses.
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Tasa a la que un participante se vuelve imposible de rastrear en cualquier punto del estudio, y permanece imposible de rastrear al finalizar el estudio a pesar de todos los esfuerzos realizados por los investigadores para localizar al participante.
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0-36 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Keertan Dheda, MBChB, UCT Lung Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Esmail A, Oelofse S, Lombard C, Perumal R, Mbuthini L, Goolam Mahomed A, Variava E, Black J, Oluboyo P, Gwentshu N, Ngam E, Ackerman T, Marais L, Mottay L, Meier S, Pooran A, Tomasicchio M, Te Riele J, Derendinger B, Ndjeka N, Maartens G, Warren R, Martinson N, Dheda K. An All-Oral 6-Month Regimen for Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Multicenter, Randomized Controlled Clinical Trial (the NExT Study). Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 15;205(10):1214-1227. doi: 10.1164/rccm.202107-1779OC.
- Wasserman S, Huo S, Ky K, Malig YN, Esmail A, Dheda K, Bacchetti P, Gerona R, Maartens G, Gandhi M, Metcalfe J. Correlation of Linezolid Hair Concentrations with Plasma Exposure in Patients with Drug-Resistant Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Feb 21;64(3):e02145-19. doi: 10.1128/AAC.02145-19. Print 2020 Feb 21. No abstract available.
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por bacterias grampositivas
- Infecciones por Actinomycetales
- Infecciones por micobacterias
- Tuberculosis
- Tuberculosis resistente a múltiples fármacos
- Tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Agentes hipolipidémicos
- Agentes reguladores de lípidos
- Agentes antibacterianos
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Inhibidores de la síntesis de proteínas
- Agentes antituberculosos
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP1A2
- Agentes Antiinfecciosos Urinarios
- Agentes renales
- Inhibidores de la síntesis de ácidos grasos
- Linezolida
- Moxifloxacino
- Levofloxacino
- Ofloxacina
- Bedaquilina
- Isoniazida
- Pirazinamida
- Etionamida
- Kanamicina
Otros números de identificación del estudio
- NExT-5001
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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