初期のウォルフラム症候群における神経変性の追跡 (TRACK)

特定の目的: ウォルフラム症候群 (WFS) はまれな (約 770,000 人に 1 人) 常染色体劣性遺伝病であり、幼児期に発症するインスリン依存性糖尿病、視神経萎縮、視力と聴力の喪失、尿崩症、神経変性を特徴とし、中年期に死亡する、典型的には脳幹萎縮による呼吸不全によるものです 3. この壊滅的な悪化を遅らせたり止めたりするための介入はありません。 しかし、これらの効果の根底にあるメカニズムについては多くのことが知られています。 原因遺伝子 (WFS1) は 1998 年に研究者グループによって同定され 4、多くの機能喪失変異が報告されています 4-6。 細胞 7 と動物モデル 8 は、WFS1 がウルフラミン 9 と呼ばれる小胞体 (ER) 膜に埋め込まれたタンパク質をコードし、WSF1 タンパク質の変異型が ER カルシウム恒常性の乱れを引き起こし、ER ストレス媒介アポトーシスを促進することを決定しました 10-12。 . このプロセスは、インスリンを産生する膵臓のβ細胞を殺し、糖尿病を引き起こします。 WFS1 は脳全体にも発現しており、小胞体ストレスによる細胞死は、WFS の神経変性の根底にあると考えられており 6,13、より一般的な神経変性疾患および内分泌疾患 (1 型および 2 型糖尿病) に関与していると考えられています 14。 WFS の動物モデルでの作業は、小胞体ストレス関連の細胞死に対する実行可能な介入の特定に向けて急速に進んでいます12。 患者が WFS と診断された時点ですでに糖尿病が存在しているという事実により、この疾患の神経学的特徴のいくつかは、臨床試験で対象として監視することが可能である可能性があります。 残念ながら、WFS に関連する脳の変化のパターンに関する情報は限られています。 臨床レトロスペクティブデータは、神経学的特徴が疾患プロセスの後半（15〜30歳;図10）に発生することを示唆していますが、直接測定（予備データ）は、特定の神経学的異常が評価された最も早い時点で存在することを示唆しています。神経発達、他の人はより神経変性パターンに従います。 これらの区別は、この疾患に対する根本的に新しい洞察であり、治療、バイオマーカーの選択、および発達中の脳に対する小胞体ストレスの影響に関する研究者の理解を形成する可能性があります。 初期の WFS における神経変性および神経発達の変化をよりよく理解することは、将来の臨床試験の準備に向けた必要な第一歩です。 したがって、この提案の主な目標は、時間の経過に伴う WFS の脳の変化のパターンを決定することです。 WFS における脳の機能的および構造的変化の自然史を理解することによってのみ、研究者は新しい治療法の利点を評価する準備が整います。 調査官は、定量化された神経画像と関連する行動測定を用いて敏感な神経系を標的にして、WFS を持つ若者の横断的および縦断的な評価を行います。 さらに、研究者は、新しい WFS 重症度評価尺度 (WFS 統合評価尺度または WURS) を検証します。これは、将来のマルチサイトまたは治療研究で有用です。 予備データは、このアプローチの実現可能性と、WFS の神経学的パターンに関する重要な新しい情報を生成する可能性をサポートしています。 小胞体ストレスを介した WFS における脳の変化の軌跡をよりよく理解することは、他のより一般的な疾患に関連している可能性があります。 具体的な目的は次のとおりです。

1. WFS における神経学的障害のパターンと、断面サンプルにおける疾患の重症度との関連性を判断すること。 研究者は、特定の脳の測定値が早期に変更され、WFS の他の測定値よりも全体的な疾患の重症度とより密接に関連すると仮定しています。 研究者は、小脳、視神経領域、脳幹の体積、バランス、およびおそらく不安における局所的な白質の微細構造の完全性が、初期のWFSを持つ個人を対照から区別し、標準化された評価スケールでの重症度と相関することを提案しています. この仮説を検証するために、研究者は WFS 患者の定量化された神経画像、認知、運動、精神医学、視覚および聴覚の評価を行い、疾患プロセスの早い段階にある患者を優先的に募集します (n=30; 5 歳以上、治療開始から 10 年以内)。糖尿病発症) と一致する健康なコントロール (n = 30) と 1 型糖尿病のコントロール (T1DM; n = 30)。
2. WFS における神経学的悪化の縦断的パターンを決定すること。 研究者は、目的1で指定された測定値は検出可能な変化を示し、最も感度の高い測定値は対照群と比較して初期のWolfram患者に変化を示すという仮説を立てています。 この仮説をテストするために、WFS、T1DM、およびコントロールの参加者は、3 年間毎年再評価されます。 横断的分析で特定された関心のある変数は、対象とされ、グループ間で比較され、研究者が標準化した評価尺度で測定された疾患重症度の変化と相関します。
3. WFS 内の脳の構造と機能の関係を調査します。 目的 1 および 2 で特定された神経画像測定に機能的相関があるかどうかを判断するために、研究者は、神経画像変数の違い (断面データ) または変化 (縦断データ) が、選択された機能測定の違いまたは変化とどのように相関するかを調べます。 このようなデータは、WFS の機能的変化の神経基盤に関する仮説を立てるのに役立ちます。 たとえば、研究者は、脳幹と小脳の完全性が歩行とバランスに関連し、視神経領域が視力に関連すると推測しています。