초기 볼프람 증후군에서 신경변성 추적 (TRACK)

특정 목표: 볼프람 증후군(WFS)은 희귀한(~770,000명 중 1명) 유아기 발병 인슐린 의존성 당뇨병, 시신경 위축, 시력 및 청력 상실, 요붕증 및 신경변성을 특징으로 하는 상염색체 열성 유전 질환으로, 성인 중년에 사망을 초래합니다. , 전형적으로 뇌간 위축으로 인한 호흡 부전으로 인해 3. 이 파괴적인 악화를 늦추거나 멈추기 위한 개입은 없습니다. 그러나 이러한 효과의 기본 메커니즘에 대해서는 많이 알려져 있습니다. 원인 유전자(WFS1)는 19984년 조사자 그룹에 의해 동정되었으며, 다수의 기능 상실 돌연변이가 기술되었다 4-6. 세포 7과 동물 모델 8은 WFS1이 울프라민 9라고 하는 소포체(ER) 막 내장 단백질을 암호화하고 WSF1 단백질의 돌연변이 형태가 ER 칼슘 항상성의 교란을 일으켜 ER 스트레스 매개 세포사멸을 유발한다는 것을 확인했습니다 10-12 . 이 과정은 인슐린을 생성하는 췌장 베타 세포를 죽이고 당뇨병을 유발합니다. WFS1은 또한 뇌 전체에서 발현되며, ER 스트레스를 통한 세포 사멸은 WFS6,13에서 신경퇴행의 기초가 될 뿐만 아니라 더 일반적인 신경변성 및 내분비(제1형 및 제2형 당뇨병) 질병과 관련이 있는 것으로 생각됩니다14. WFS의 동물 모델에서의 작업은 ER 스트레스 관련 세포 사멸에 대한 실행 가능한 개입의 식별을 향해 빠르게 진행되고 있습니다. 질병의 일부 신경학적 특징은 환자가 WFS로 진단될 때 당뇨병이 이미 존재한다는 사실로 인해 임상 시험에서 대상으로 삼고 모니터링하는 것이 가능할 수 있습니다. 불행히도 WFS와 관련된 뇌 변화 패턴에 대한 정보는 제한적입니다. 임상 후향적 데이터는 신경학적 특징이 질병 과정에서 늦게(15-30세, 그림 10) 발생한다고 시사하지만15,16 직접 측정(예비 데이터)은 특정 신경학적 이상이 평가된 가장 초기 시점에 존재한다는 것을 시사합니다. 다른 사람들은 신경 퇴행성 패턴을 따릅니다. 이러한 구별은 근본적으로 이 질병에 대한 새로운 통찰력이며 치료, 바이오마커 선택 및 발달 중인 뇌에 대한 ER 스트레스의 영향에 대한 연구자의 이해를 형성할 수 있습니다. 초기 WFS의 신경퇴행성 및 신경발달 변화에 대한 더 나은 이해는 미래의 임상 시험을 준비하는 데 필요한 첫 번째 단계입니다. 따라서 이 제안의 주요 목표는 시간이 지남에 따라 WFS에서 뇌 변화의 패턴을 결정하는 것입니다. WFS의 뇌 기능 및 구조적 변화의 자연사를 이해해야만 연구자가 새로운 치료법의 이점을 평가할 수 있습니다. 조사관은 정량화된 신경 영상 및 관련 행동 측정을 통해 민감한 신경 시스템을 대상으로 WFS를 사용하여 청소년에 대한 횡단면 및 종단 평가를 수행합니다. 또한 조사관은 향후 다중 사이트 또는 치료 연구에서 유용할 새로운 WFS 심각도 등급 척도(WFS 통합 등급 척도 또는 WURS)를 검증할 것입니다. 예비 데이터는 이 접근법의 타당성과 WFS의 신경학적 패턴에 대한 중요한 새로운 정보를 생성할 수 있는 잠재력을 지원합니다. WFS에서 ER 스트레스 매개 뇌 변화의 궤적을 더 잘 이해하면 다른 일반적인 질병과 관련이 있을 수 있습니다. 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 횡단면 샘플에서 WFS의 신경 장애 패턴과 질병 중증도와의 연관성을 확인합니다. 연구자는 특정 뇌 측정이 더 일찍 변경되고 WFS의 다른 것보다 전반적인 질병 심각도와 더 밀접하게 연관될 것이라고 가정합니다. 연구자는 소뇌, 시신경 영역, 뇌간 부피, 균형 및 아마도 불안의 지역적 백질 미세 구조 무결성이 초기 WFS를 가진 개인을 대조군과 구별하고 표준화된 평가 척도의 심각도와 관련될 것이라고 제안합니다. 이 가설을 테스트하기 위해 연구자는 WFS를 가진 개인에 대해 정량화된 신경 영상, 인지, 운동, 정신과, 시각 및 청각 평가를 수행하고 질병 과정 초기에 우선적으로 모집합니다(n=30; 5세 이상, 발병 후 10년 이내). 당뇨병 발병) 및 일치하는 건강한 대조군(n=30) 및 1형 당뇨병을 가진 대조군(T1DM; n=30).
2. WFS에서 신경학적 악화의 세로 패턴을 결정합니다. 연구자는 목표 1에 명시된 측정이 감지 가능한 변화를 보여줄 것이며 가장 민감한 측정이 대조군과 비교하여 초기 Wolfram 환자의 변화를 보여줄 것이라는 가설을 세웁니다. 이 가설을 테스트하기 위해 WFS, T1DM 및 제어 참가자는 3년 동안 매년 재평가됩니다. 단면 분석에서 식별된 관심 변수는 그룹 간에 표적화되고 비교될 것이며 연구자의 표준화된 등급 척도로 측정된 질병 중증도의 변화와 상관관계가 있을 것입니다.
3. WFS 내에서 뇌 구조-기능 관계를 탐색합니다. 목표 1과 2에서 확인된 신경 영상 측정이 기능적 상관 관계가 있는지 확인하기 위해 조사자는 신경 영상 변수의 차이(단면 데이터) 또는 변화(종단 데이터)가 선택한 기능 측정의 차이 또는 변화와 어떻게 관련되는지 탐색합니다. 이러한 데이터는 WFS의 기능적 변화에 대한 신경 기반에 대한 가설을 세우는 데 도움이 될 것입니다. 예를 들어, 연구자는 뇌간과 소뇌의 통합성이 보행 및 균형과 관련될 것이며 시신경 영역이 시력과 관련될 것이라고 추측합니다.