Neurodegeneratie volgen bij het vroege Wolfram-syndroom (TRACK)

Specifieke doelstellingen: Wolfram-syndroom (WFS) is een zeldzame (1 op ~770.000) autosomaal recessieve genetische ziekte die wordt gekarakteriseerd door insulineafhankelijke diabetes in de vroege kinderjaren, atrofie van de oogzenuw, verlies van gezichtsvermogen en gehoor, diabetes insipidus en neurodegeneratie, resulterend in overlijden op middelbare leeftijd , meestal als gevolg van door hersenstamatrofie veroorzaakt ademhalingsfalen 3. Er zijn geen interventies om deze verwoestende achteruitgang te vertragen of te stoppen. Er is echter veel bekend over de mechanismen die aan deze effecten ten grondslag liggen. Het oorzakelijke gen (WFS1) werd in 19984 door de onderzoeksgroep geïdentificeerd en er zijn een aantal functieverliesmutaties beschreven 4-6. Cel 7 en diermodellen 8 hebben vastgesteld dat WFS1 codeert voor een endoplasmatisch reticulum (ER)-membraan-ingebed eiwit genaamd wolframin 9, en dat mutante vormen van het WSF1-eiwit leiden tot verstoringen van de ER-calciumhomeostase, waardoor ER-stress-gemedieerde apoptose wordt veroorzaakt 10-12 . Dit proces doodt de insulineproducerende β-cellen van de pancreas, wat leidt tot diabetes. WFS1 komt ook tot uiting in de hersenen, en celdood via ER-stress wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan neurodegeneratie in WFS 6,13, en ook betrokken te zijn bij meer algemene neurodegeneratieve en endocriene (type 1- en type 2-diabetes) ziekten 14. Het werk in diermodellen van WFS vordert snel in de richting van de identificatie van levensvatbare interventies voor de ER-stressgerelateerde celdood12. Sommige neurologische kenmerken van de ziekte kunnen haalbaar zijn om te richten en te volgen in klinische onderzoeken, vanwege het feit dat diabetes al aanwezig is wanneer bij een patiënt de diagnose WFS wordt gesteld. Helaas is er beperkte informatie over het patroon van hersenveranderingen geassocieerd met WFS. Hoewel klinische retrospectieve gegevens suggereren dat neurologische kenmerken laat (15-30 jaar oud; Fig. 10) in het ziekteproces optreden15,16, suggereren directe metingen (voorlopige gegevens) dat bepaalde neurologische afwijkingen aanwezig zijn op het vroegst beoordeelde tijdstip, wat wijst op veranderde neurologische ontwikkeling, terwijl anderen een meer neurodegeneratief patroon volgen. Deze verschillen zijn fundamenteel nieuwe inzichten in deze ziekte en kunnen de behandeling, de selectie van biomarkers en het inzicht van de onderzoekers in de impact van ER-stress op de zich ontwikkelende hersenen bepalen. Een beter begrip van de neurodegeneratieve en neurologische veranderingen in vroege WFS is een noodzakelijke eerste stap om klaar te zijn voor toekomstige klinische onderzoeken. Het primaire doel van dit voorstel is dus om het patroon van hersenveranderingen in WFS in de loop van de tijd te bepalen. Alleen door de natuurlijke geschiedenis van hersenfunctionele en structurele veranderingen in WFS te begrijpen, zal de onderzoeker bereid zijn om eventuele voordelen van nieuwe behandelingen te evalueren. De onderzoeker zal cross-sectionele en longitudinale beoordelingen uitvoeren van jongeren met WFS, gericht op gevoelige neurale systemen met gekwantificeerde neuroimaging en relevante gedragsmaatregelen. Daarnaast zal de onderzoeker een nieuwe WFS-ernstbeoordelingsschaal valideren (WFS Unified Rating Scale of WURS), die bruikbaar zal zijn in toekomstige multi-site- of behandelingsstudies. Voorlopige gegevens ondersteunen de haalbaarheid van deze benadering en het potentieel ervan om belangrijke nieuwe informatie over neurologische patronen in WFS te genereren. Een beter begrip van het traject van door ER-stress gemedieerde hersenveranderingen in WFS kan relevant zijn voor andere, meer algemene ziekten. Specifieke doelen volgen:

1. Om het patroon van neurologische stoornissen in WFS en de associatie ervan met de ernst van de ziekte te bepalen in een dwarsdoorsnedemonster. De onderzoeker veronderstelt dat specifieke hersenmetingen eerder zullen worden gewijzigd en nauwer zullen samenhangen met de algehele ernst van de ziekte dan andere in WFS. De onderzoeker stelt voor dat regionale microstructurele integriteit van witte stof in het cerebellum, oogzenuwgebied, hersenstamvolume, balans en mogelijk angst individuen met vroege WFS zal onderscheiden van controles en zal correleren met de ernst op een gestandaardiseerde beoordelingsschaal. Om deze hypothese te testen, zal de onderzoeker gekwantificeerde neuroimaging, cognitieve, motorische, psychiatrische, visuele en auditieve evaluaties uitvoeren bij personen met WFS, waarbij hij bij voorkeur degenen rekruteert die zich eerder in het ziekteproces bevinden (n=30; 5 jaar en ouder, binnen 10 jaar na begin van diabetes) en op gematchte gezonde controles (n=30) en controles met diabetes mellitus type 1 (T1DM; n=30).
2. Om het longitudinale patroon van neurologische achteruitgang in WFS te bepalen. De onderzoeker veronderstelt dat maatregelen gespecificeerd in doel 1 detecteerbare verandering zullen laten zien, en dat de meest gevoelige metingen verandering zullen laten zien bij de vroege Wolfram-patiënten in vergelijking met controlegroepen. Om deze hypothese te testen, zullen WFS, T1DM en controledeelnemers gedurende 3 jaar jaarlijks opnieuw worden beoordeeld. Variabelen die van belang zijn geïdentificeerd in transversale analyses zullen worden gericht en vergeleken tussen groepen en gecorreleerd met verandering in de ernst van de ziekte zoals gemeten met de gestandaardiseerde beoordelingsschaal van de onderzoeker.
3. Hersenstructuur-functierelaties onderzoeken binnen WFS. Om te bepalen of neuroimaging-metingen geïdentificeerd in Doelstellingen 1 en 2 functionele correlaties hebben, zal de onderzoeker onderzoeken hoe verschillen (dwarsdoorsnedegegevens) of verandering (longitudinale gegevens) in neuroimaging-variabelen correleren met verschillen of verandering in geselecteerde functionele metingen. Dergelijke gegevens zouden kunnen helpen bij het opstellen van hypothesen over de neurale onderbouwing van functionele veranderingen in WFS. De onderzoeker speculeert bijvoorbeeld dat de integriteit van de hersenstam en het cerebellum gerelateerd zal zijn aan gang en evenwicht en dat het oogzenuwgebied gerelateerd zal zijn aan gezichtsscherpte.