Śledzenie neurodegeneracji we wczesnym zespole Wolframa (TRACK)

Cele szczegółowe: Zespół Wolframa (WFS) jest rzadką (1 na ~770 000) autosomalną recesywną chorobą genetyczną charakteryzującą się cukrzycą insulinozależną we wczesnym dzieciństwie, zanikiem nerwu wzrokowego, utratą wzroku i słuchu, moczówką prostą cukrzycową i neurodegeneracją, prowadzącą do śmierci w średnim wieku , typowo z powodu niewydolności oddechowej wywołanej zanikiem pnia mózgu 3. Nie ma interwencji, które spowolniłyby lub powstrzymały to niszczycielskie pogorszenie. Jednak wiele wiadomo na temat mechanizmów leżących u podstaw tych efektów. Gen sprawczy (WFS1) został zidentyfikowany przez grupę badaczy w 19984 i opisano wiele mutacji powodujących utratę funkcji 4-6. Komórka 7 i modele zwierzęce 8 ustaliły, że WFS1 koduje białko osadzone w błonie retikulum endoplazmatycznego (ER) o nazwie wolframina 9 i że zmutowane formy białka WSF1 prowadzą do zaburzeń homeostazy wapnia ER, napędzając apoptozę za pośrednictwem stresu ER 10-12 . Proces ten zabija komórki β trzustki produkujące insulinę, co prowadzi do cukrzycy. WFS1 ulega również ekspresji w całym mózgu i uważa się, że śmierć komórek spowodowana stresem ER leży u podstaw neurodegeneracji w WFS 6,13, a także jest związana z bardziej powszechnymi chorobami neurodegeneracyjnymi i endokrynologicznymi (cukrzyca typu 1 i typu 2) 14. Prace na modelach zwierzęcych WFS postępują szybko w kierunku identyfikacji realnych interwencji w przypadku śmierci komórkowej związanej ze stresem ER12. Niektóre cechy neurologiczne choroby mogą być celowane i monitorowane w badaniach klinicznych, ponieważ cukrzyca jest już obecna, gdy u pacjenta zdiagnozowano WFS. Niestety, informacje na temat wzorca zmian w mózgu związanych z WFS są ograniczone. Chociaż retrospektywne dane kliniczne sugerują, że objawy neurologiczne pojawiają się późno (15-30 lat; ryc. 10) w procesie chorobowym15,16, bezpośrednie pomiary (dane wstępne) sugerują, że pewne nieprawidłowości neurorozwoju, podczas gdy inni podążają za bardziej neurodegeneracyjnym wzorcem. Te rozróżnienia są zasadniczo nowym spojrzeniem na tę chorobę i mogą kształtować leczenie, wybór biomarkerów i zrozumienie przez badaczy wpływu stresu ER na rozwijający się mózg. Lepsze zrozumienie zmian neurodegeneracyjnych i neurorozwojowych we wczesnym WFS jest niezbędnym pierwszym krokiem w kierunku gotowości do przyszłych badań klinicznych. Zatem głównym celem tej propozycji jest określenie wzorca zmian w mózgu w WFS w czasie. Tylko dzięki zrozumieniu naturalnej historii zmian funkcjonalnych i strukturalnych mózgu w WFS badacz będzie przygotowany do oceny wszelkich korzyści płynących z nowatorskich metod leczenia. Badacz przeprowadzi przekrojowe i podłużne oceny młodzieży z WFS, celując w wrażliwe układy nerwowe za pomocą ilościowego neuroobrazowania i odpowiednich pomiarów behawioralnych. Ponadto badacz zwaliduje nową skalę oceny ciężkości WFS (WFS Unified Rating Scale lub WURS), która będzie przydatna w przyszłych badaniach wieloośrodkowych lub badaniach leczenia. Wstępne dane potwierdzają wykonalność tego podejścia i jego potencjał do generowania ważnych nowych informacji na temat wzorców neurologicznych w WFS. Lepsze zrozumienie trajektorii zmian w mózgu wywołanych stresem ER w WFS może mieć znaczenie dla innych, bardziej powszechnych chorób. Cele szczegółowe są następujące:

1. Aby określić wzór upośledzenia neurologicznego w WFS i jego związek z ciężkością choroby w próbce przekrojowej. Badacz stawia hipotezę, że określone pomiary dotyczące mózgu zostaną zmienione wcześniej i będą ściślej związane z ogólnym nasileniem choroby niż inne w przypadku WFS. Badacz sugeruje, że regionalna integralność mikrostrukturalna istoty białej w móżdżku, obszarze nerwu wzrokowego, objętości pnia mózgu, równowadze i prawdopodobnie lęku odróżni osoby z wczesnym WFS od grupy kontrolnej i będzie skorelowana z ciężkością na znormalizowanej skali oceny. Aby przetestować tę hipotezę, badacz przeprowadzi ilościowe oceny neuroobrazowe, poznawcze, motoryczne, psychiatryczne, wzrokowe i słuchowe u osób z WFS, preferencyjnie rekrutując osoby we wcześniejszej fazie procesu chorobowego (n=30; wiek 5 lat i starsze, w ciągu 10 lat od początek cukrzycy) oraz na dopasowanych zdrowych kontrolach (n=30) i kontrolach z cukrzycą typu 1 (T1DM; n=30).
2. Aby określić podłużny wzór pogorszenia neurologicznego w WFS. Badacz stawia hipotezę, że miary określone w Celu 1 pokażą wykrywalną zmianę, a najbardziej czułe miary pokażą zmiany u wczesnych pacjentów z Wolframem w porównaniu z grupami kontrolnymi. Aby przetestować tę hipotezę, uczestnicy WFS, T1DM i kontrolni będą poddawani ponownej ocenie co roku przez 3 lata. Zmienne będące przedmiotem zainteresowania zidentyfikowane w analizach przekrojowych zostaną ukierunkowane i porównane między grupami oraz skorelowane ze zmianą ciężkości choroby mierzoną za pomocą znormalizowanej skali oceny badaczy.
3. Aby zbadać relacje struktura-funkcja mózgu w ramach WFS. Aby określić, czy miary neuroobrazowania zidentyfikowane w celach 1 i 2 mają funkcjonalne korelaty, badacz zbada, w jaki sposób różnice (dane przekrojowe) lub zmiany (dane podłużne) w zmiennych neuroobrazowania korelują z różnicami lub zmianami w wybranych miarach funkcjonalnych. Takie dane pomogłyby zbudować hipotezy dotyczące neuronalnych podstaw zmian funkcjonalnych w WFS. Na przykład badacz spekuluje, że integralność pnia mózgu i móżdżku będzie związana z chodem i równowagą, a obszar nerwu wzrokowego będzie związany z ostrością wzroku.