Suivi de la neurodégénérescence dans le syndrome de Wolfram précoce (TRACK)

Objectifs spécifiques : Le syndrome de Wolfram (WFS) est une maladie génétique autosomique récessive rare (1 sur ~ 770 000) caractérisée par un diabète insulino-dépendant de la petite enfance, une atrophie du nerf optique, une perte de vision et d'audition, un diabète insipide et une neurodégénérescence, entraînant la mort au milieu de l'âge adulte. , généralement due à une insuffisance respiratoire induite par une atrophie du tronc cérébral 3. Il n'y a pas d'interventions pour ralentir ou arrêter cette détérioration dévastatrice. Cependant, on en sait beaucoup sur les mécanismes sous-jacents à ces effets. Le gène responsable (WFS1) a été identifié par le groupe de chercheurs en 19984, et un certain nombre de mutations de perte de fonction ont été décrites 4-6. La cellule 7 et les modèles animaux 8 ont déterminé que WFS1 code pour une protéine intégrée à la membrane du réticulum endoplasmique (RE) appelée wolframin 9, et que les formes mutantes de la protéine WSF1 entraînent des perturbations de l'homéostasie calcique du RE, entraînant l'apoptose médiée par le stress du RE 10-12 . Ce processus tue les cellules β pancréatiques productrices d'insuline, ce qui conduit au diabète. WFS1 est également exprimé dans tout le cerveau, et on pense que la mort cellulaire via le stress ER est à la base de la neurodégénérescence dans WFS 6,13, tout en étant impliquée dans des maladies neurodégénératives et endocriniennes plus courantes (diabète de type 1 et de type 2) 14. Les travaux sur des modèles animaux de WFS progressent rapidement vers l'identification d'interventions viables pour la mort cellulaire liée au stress du RE12. Certaines caractéristiques neurologiques de la maladie peuvent être réalisables pour cibler et surveiller dans les essais cliniques, en raison du fait que le diabète est déjà présent lorsqu'un patient est diagnostiqué avec WFS. Malheureusement, il existe peu d'informations sur le schéma des changements cérébraux associés au WFS. Bien que les données cliniques rétrospectives suggèrent que les caractéristiques neurologiques surviennent tardivement (15-30 ans ; Fig 10) dans le processus de la maladie15,16, les mesures directes (données préliminaires) suggèrent que certaines anomalies neurologiques sont présentes au premier moment évalué, suggérant une altération développement neurologique, tandis que d'autres suivent un modèle plus neurodégénératif. Ces distinctions sont des informations fondamentalement nouvelles sur cette maladie et peuvent façonner le traitement, la sélection des biomarqueurs et la compréhension des chercheurs de l'impact du stress des urgences sur le cerveau en développement. Une meilleure compréhension des changements neurodégénératifs et neurodéveloppementaux dans le WFS précoce est une première étape nécessaire pour être prêt pour les futurs essais cliniques. Ainsi, l'objectif principal de cette proposition est de déterminer le schéma des altérations cérébrales du WFS au fil du temps. Ce n'est qu'en comprenant l'histoire naturelle des changements fonctionnels et structurels du cerveau dans le WFS que le chercheur sera prêt à évaluer les avantages des nouveaux traitements. L'enquêteur effectuera des évaluations transversales et longitudinales des jeunes atteints de WFS, en ciblant les systèmes neuronaux sensibles avec une neuroimagerie quantifiée et des mesures comportementales pertinentes. De plus, l'investigateur validera une nouvelle échelle d'évaluation de la gravité WFS (WFS Unified Rating Scale ou WURS), qui aura une utilité dans les futures études multi-sites ou de traitement. Les données préliminaires soutiennent la faisabilité de cette approche et son potentiel à générer de nouvelles informations importantes sur les schémas neurologiques du WFS. Une meilleure compréhension de la trajectoire des changements cérébraux médiés par le stress ER dans WFS peut être pertinente pour d'autres maladies plus courantes. Les objectifs spécifiques suivent :

1. Déterminer le schéma de déficience neurologique dans le WFS et son association avec la gravité de la maladie dans un échantillon transversal. L'investigateur émet l'hypothèse que des mesures cérébrales spécifiques seront modifiées plus tôt et s'associeront plus étroitement à la gravité globale de la maladie que d'autres dans le WFS. L'investigateur propose que l'intégrité microstructurale de la substance blanche régionale dans le cervelet, la région du nerf optique, le volume du tronc cérébral, l'équilibre et éventuellement l'anxiété distinguera les individus atteints d'un WFS précoce des témoins et sera corrélé à la gravité sur une échelle d'évaluation standardisée. Pour tester cette hypothèse, l'investigateur effectuera des évaluations quantifiées de neuroimagerie, cognitives, motrices, psychiatriques, visuelles et auditives sur des personnes atteintes de WFS, en recrutant préférentiellement celles qui se trouvent plus tôt dans le processus de la maladie (n = 30 ; 5 ans et plus, dans les 10 ans suivant apparition du diabète) et sur des témoins sains appariés (n = 30) et des témoins atteints de diabète sucré de type 1 (DT1 ; n = 30).
2. Déterminer le schéma longitudinal de la détérioration neurologique dans le WFS. L'investigateur émet l'hypothèse que les mesures spécifiées dans le but 1 montreront un changement détectable et que les mesures les plus sensibles montreront un changement chez les premiers patients Wolfram par rapport aux groupes témoins. Pour tester cette hypothèse, les participants WFS, T1DM et témoins seront réévalués annuellement pendant 3 ans. Les variables d'intérêt identifiées dans les analyses transversales seront ciblées et comparées entre les groupes et corrélées avec l'évolution de la gravité de la maladie telle que mesurée avec l'échelle d'évaluation standardisée des investigateurs.
3. Explorer les relations structure-fonction cérébrale au sein du WFS. Pour déterminer si les mesures de neuroimagerie identifiées dans les objectifs 1 et 2 ont des corrélats fonctionnels, l'investigateur explorera comment les différences (données transversales) ou les changements (données longitudinales) dans les variables de neuroimagerie sont en corrélation avec les différences ou les changements dans les mesures fonctionnelles sélectionnées. De telles données aideraient à formuler des hypothèses sur les fondements neuronaux des changements fonctionnels dans le WFS. Par exemple, l'enquêteur suppose que l'intégrité du tronc cérébral et du cervelet sera liée à la marche et à l'équilibre et que la zone du nerf optique sera liée à l'acuité visuelle.