追踪早期 Wolfram 综合征的神经变性 (TRACK)

具体目标：Wolfram 综合征 (WFS) 是一种罕见的（约 770,000 分之一）常染色体隐性遗传病，其特征是儿童早期发病的胰岛素依赖性糖尿病、视神经萎缩、视力和听力丧失、尿崩症和神经退行性变，导致中年人死亡, 通常是由于脑干萎缩引起的呼吸衰竭 3. 没有任何干预措施可以减缓或阻止这种毁灭性的恶化。 然而，人们对这些影响的潜在机制知之甚少。 研究人员小组于 19984 年确定了致病基因 (WFS1)，并且描述了一些功能丧失突变 4-6。 细胞 7 和动物模型 8 已确定 WFS1 编码一种称为沃尔夫拉明 9 的内质网 (ER) 膜包埋蛋白，并且 WSF1 蛋白的突变形式会导致 ER 钙稳态紊乱，从而驱动 ER 应激介导的细胞凋亡 10-12 . 这个过程会杀死产生胰岛素的胰腺 β 细胞，从而导致糖尿病。 WFS1 也在整个大脑中表达，ER 应激引起的细胞死亡被认为是 WFS 6,13 神经变性的基础，并且与更常见的神经变性和内分泌（1 型和 2 型糖尿病）疾病有关 14。 WFS 动物模型的工作正在迅速朝着确定 ER 应激相关细胞死亡的可行干预措施方向发展 12。 由于当患者被诊断患有 WFS 时糖尿病已经存在，因此在临床试验中可能可以针对和监测该疾病的某些神经学特征。 不幸的是，关于与 WFS 相关的大脑变化模式的信息有限。 尽管临床回顾性数据表明神经系统特征在疾病过程中出现较晚（15-30 岁；图 10）15、16，但直接测量（初步数据）表明某些神经系统异常出现在最早评估的时间点，表明发生了改变神经发育，而其他人则遵循更神经退行性的模式。 这些区别从根本上是对这种疾病的新见解，可能会影响治疗、生物标志物的选择以及研究人员对内质网压力对大脑发育影响的理解。 更好地了解早期 WFS 的神经退行性和神经发育变化是为未来的临床试验做好准备的必要的第一步。 因此，该提案的主要目标是确定 WFS 中大脑随时间变化的模式。 只有了解 WFS 中大脑功能和结构变化的自然历史，研究人员才能准备好评估新疗法的任何好处。 研究人员将对患有 WFS 的青少年进行横断面和纵向评估，针对具有量化神经影像学和相关行为测量的敏感神经系统。 此外，研究人员将验证新的 WFS 严重程度评定量表（WFS 统一评定量表或 WURS），该量表将在未来的多中心或治疗研究中发挥作用。 初步数据支持这种方法的可行性及其产生有关 WFS 神经系统模式的重要新信息的潜力。 更好地了解 WFS 中 ER 应激介导的大脑变化轨迹可能与其他更常见的疾病有关。 具体目标如下：

1. 在横断面样本中确定 WFS 中神经损伤的模式及其与疾病严重程度的关联。 研究人员假设特定的大脑测量值会更早改变，并且与 WFS 中的其他测量值相比与整体疾病严重程度的关联更密切。 研究人员提出，小脑、视神经区域、脑干体积、平衡和可能的焦虑中的局部白质微观结构完整性将早期 WFS 个体与对照组区分开来，并将与标准化评定量表的严重程度相关联。 为了检验这一假设，研究者将对患有 WFS 的个体进行量化的神经影像学、认知、运动、精神、视觉和听觉评估，优先招募那些处于疾病过程早期的人（n=30；5 岁及以上，在 10 年内）糖尿病发作）和匹配的健康对照（n=30）和 1 型糖尿病对照（T1DM；n=30）。
2. 确定 WFS 中神经功能恶化的纵向模式。 研究者假设目标 1 中指定的措施将显示可检测的变化，并且最敏感的措施将显示早期 Wolfram 患者与对照组相比的变化。 为了检验这一假设，WFS、T1DM 和对照参与者将在 3 年内每年重新评估一次。 在横断面分析中确定的感兴趣的变量将被定位并在组之间进行比较，并与使用研究人员标准化评定量表测量的疾病严重程度的变化相关联。
3. 探索 WFS 中的大脑结构-功能关系。 为了确定目标 1 和 2 中确定的神经影像学测量是否具有功能相关性，研究者将探索神经影像学变量的差异（横截面数据）或变化（纵向数据）如何与所选功能测量的差异或变化相关。 这些数据将有助于建立关于 WFS 功能变化的神经基础的假设。 例如，研究者推测脑干和小脑的完整性将与步态和平衡有关，而视神经区域将与视力有关。