Seguimiento de la neurodegeneración en el síndrome de Wolfram temprano (TRACK)

Objetivos específicos: el síndrome de Wolfram (WFS) es una enfermedad genética autosómica recesiva rara (1 en ~770 000) caracterizada por diabetes dependiente de insulina de aparición temprana en la infancia, atrofia del nervio óptico, pérdida de visión y audición, diabetes insípida y neurodegeneración, que provoca la muerte en la edad adulta media , generalmente debido a insuficiencia respiratoria inducida por atrofia del tronco encefálico 3. No hay intervenciones para frenar o detener este devastador deterioro. Sin embargo, se sabe mucho sobre los mecanismos que subyacen a estos efectos. El gen causante (WFS1) fue identificado por el grupo de investigadores en 19984 y se han descrito varias mutaciones con pérdida de función 4-6. La célula 7 y los modelos animales 8 han determinado que WFS1 codifica una proteína incrustada en la membrana del retículo endoplásmico (ER) llamada wolframin 9, y que las formas mutantes de la proteína WSF1 conducen a alteraciones de la homeostasis del calcio en el ER, lo que provoca la apoptosis mediada por el estrés del ER 10-12 . Este proceso mata las células β pancreáticas productoras de insulina, lo que lleva a la diabetes. WFS1 también se expresa en todo el cerebro, y se cree que la muerte celular a través del estrés del RE es la base de la neurodegeneración en WFS 6,13, además de estar implicada en enfermedades neurodegenerativas y endocrinas (diabetes tipo 1 y tipo 2) más comunes 14. El trabajo en modelos animales de WFS está progresando rápidamente hacia la identificación de intervenciones viables para la muerte celular relacionada con el estrés del RE12. Algunas características neurológicas de la enfermedad pueden ser factibles de detectar y monitorear en ensayos clínicos, debido al hecho de que la diabetes ya está presente cuando a un paciente se le diagnostica WFS. Desafortunadamente, hay información limitada sobre el patrón de cambios cerebrales asociados con WFS. Aunque los datos clínicos retrospectivos sugieren que las características neurológicas ocurren tarde (15-30 años de edad; Fig. 10) en el proceso de la enfermedad15,16, las mediciones directas (datos preliminares) sugieren que ciertas anomalías neurológicas están presentes en el momento más temprano evaluado, lo que sugiere alteración neurodesarrollo, mientras que otros siguen un patrón más neurodegenerativo. Estas distinciones son fundamentalmente nuevos conocimientos sobre esta enfermedad y pueden dar forma al tratamiento, la selección de biomarcadores y la comprensión de los investigadores sobre el impacto del estrés del RE en el cerebro en desarrollo. Una mejor comprensión de los cambios neurodegenerativos y del neurodesarrollo en la WFS temprana es un primer paso necesario para estar listo para futuros ensayos clínicos. Por lo tanto, el objetivo principal de esta propuesta es determinar el patrón de alteraciones cerebrales en WFS a lo largo del tiempo. Solo al comprender la historia natural de los cambios funcionales y estructurales del cerebro en WFS, el investigador estará preparado para evaluar los beneficios de los tratamientos novedosos. El investigador realizará evaluaciones transversales y longitudinales de jóvenes con WFS, centrándose en sistemas neuronales sensibles con neuroimágenes cuantificadas y medidas conductuales relevantes. Además, el investigador validará una nueva escala de calificación de gravedad de WFS (Escala de calificación unificada de WFS o WURS), que tendrá utilidad en futuros estudios multicéntricos o de tratamiento. Los datos preliminares respaldan la viabilidad de este enfoque y su potencial para generar nueva información importante sobre patrones neurológicos en WFS. Una mejor comprensión de la trayectoria de los cambios cerebrales mediados por estrés ER en WFS puede ser relevante para otras enfermedades más comunes. Los objetivos específicos siguen:

1. Determinar el patrón de deterioro neurológico en WFS y su asociación con la gravedad de la enfermedad en una muestra transversal. El investigador plantea la hipótesis de que las medidas cerebrales específicas se alterarán antes y se asociarán más estrechamente con la gravedad general de la enfermedad que otras en WFS. El investigador propone que la integridad microestructural de la materia blanca regional en el cerebelo, el área del nervio óptico, el volumen del tronco encefálico, el equilibrio y posiblemente la ansiedad distinguirán a los individuos con WFS temprano de los controles y se correlacionarán con la gravedad en una escala de calificación estandarizada. Para probar esta hipótesis, el investigador realizará evaluaciones cuantificadas de neuroimagen, cognitivas, motoras, psiquiátricas, visuales y auditivas en individuos con WFS, reclutando preferentemente a aquellos que se encuentran en una etapa más temprana del proceso de la enfermedad (n = 30; de 5 años o más, dentro de los 10 años de inicio de diabetes) y en controles sanos emparejados (n=30) y controles con diabetes mellitus tipo 1 (T1DM; n=30).
2. Determinar el patrón longitudinal de deterioro neurológico en WFS. El investigador plantea la hipótesis de que las medidas especificadas en el Objetivo 1 mostrarán cambios detectables, y que las medidas más sensibles mostrarán cambios en los primeros pacientes con Wolfram en comparación con los grupos de control. Para probar esta hipótesis, los participantes de WFS, T1DM y control serán reevaluados anualmente durante 3 años. Las variables de interés identificadas en los análisis transversales se seleccionarán y compararán entre grupos y se correlacionarán con el cambio en la gravedad de la enfermedad medida con la escala de calificación estandarizada de los investigadores.
3. Explorar las relaciones estructura-función del cerebro dentro de WFS. Para determinar si las medidas de neuroimagen identificadas en los Objetivos 1 y 2 tienen correlatos funcionales, el investigador explorará cómo las diferencias (datos transversales) o el cambio (datos longitudinales) en las variables de neuroimagen se correlacionan con las diferencias o el cambio en las medidas funcionales seleccionadas. Dichos datos ayudarían a construir hipótesis sobre los fundamentos neurales de los cambios funcionales en WFS. Por ejemplo, el investigador especula que la integridad del tronco encefálico y el cerebelo estará relacionada con la marcha y el equilibrio y que el área del nervio óptico estará relacionada con la agudeza visual.