Rastreamento da neurodegeneração na síndrome de Wolfram precoce (TRACK)

Objetivos Específicos: A síndrome de Wolfram (WFS) é uma doença genética autossômica recessiva rara (1 em ~770.000), caracterizada por diabetes insulino-dependente de início precoce na infância, atrofia do nervo óptico, perda de visão e audição, diabetes insipidus e neurodegeneração, resultando em morte na meia idade adulta , tipicamente devido à insuficiência respiratória induzida por atrofia do tronco cerebral 3. Não há intervenções para retardar ou parar essa deterioração devastadora. No entanto, muito se sabe sobre os mecanismos subjacentes a esses efeitos. O gene causador (WFS1) foi identificado pelo grupo de investigadores em 19984, e várias mutações de perda de função foram descritas 4-6. A célula 7 e os modelos animais 8 determinaram que o WFS1 codifica uma proteína incorporada à membrana do retículo endoplasmático (ER) chamada wolframin 9, e que as formas mutantes da proteína WSF1 levam a distúrbios da homeostase do cálcio do RE, conduzindo a apoptose mediada pelo estresse do RE 10-12 . Este processo mata as células β pancreáticas produtoras de insulina, levando ao diabetes. O WFS1 também é expresso em todo o cérebro, e acredita-se que a morte celular por meio do estresse do RE seja a base da neurodegeneração no WFS 6,13, além de estar implicado em doenças neurodegenerativas e endócrinas mais comuns (diabetes tipo 1 e tipo 2) 14. O trabalho em modelos animais de WFS está progredindo rapidamente para a identificação de intervenções viáveis ​​para a morte celular relacionada ao estresse de RE12. Algumas características neurológicas da doença podem ser viáveis ​​para direcionar e monitorar em ensaios clínicos, devido ao fato de que o diabetes já está presente quando um paciente é diagnosticado com WFS. Infelizmente, há informações limitadas sobre o padrão de alterações cerebrais associadas ao WFS. Embora os dados clínicos retrospectivos sugiram que as características neurológicas ocorrem tardiamente (15-30 anos de idade; Fig. 10) no processo da doença15,16, medições diretas (dados preliminares) sugerem que certas anormalidades neurológicas estão presentes no ponto de tempo mais precoce avaliado, sugerindo alterações neurodesenvolvimento, enquanto outros seguem um padrão mais neurodegenerativo. Essas distinções são percepções fundamentalmente novas sobre essa doença e podem moldar o tratamento, a seleção de biomarcadores e a compreensão dos investigadores sobre o impacto do estresse do RE no cérebro em desenvolvimento. Uma melhor compreensão das alterações neurodegenerativas e neurodesenvolvimentais no início da WFS é um primeiro passo necessário para estar pronto para futuros ensaios clínicos. Assim, o objetivo principal desta proposta é determinar o padrão de alterações cerebrais na WFS ao longo do tempo. Somente compreendendo a história natural das alterações funcionais e estruturais do cérebro no WFS, o investigador estará preparado para avaliar quaisquer benefícios de novos tratamentos. O investigador realizará avaliações transversais e longitudinais de jovens com WFS, visando sistemas neurais sensíveis com neuroimagem quantificada e medidas comportamentais relevantes. Além disso, o investigador validará uma nova escala de classificação de gravidade WFS (WFS Unified Rating Scale ou WURS), que terá utilidade em futuros estudos multi-site ou de tratamento. Dados preliminares suportam a viabilidade desta abordagem e seu potencial para gerar novas informações importantes sobre padrões neurológicos em WFS. Uma melhor compreensão da trajetória das alterações cerebrais mediadas pelo estresse do RE na WFS pode ser relevante para outras doenças mais comuns. Seguem objetivos específicos:

1. Determinar o padrão de comprometimento neurológico na WFS e sua associação com a gravidade da doença em uma amostra transversal. O investigador levanta a hipótese de que medidas específicas do cérebro serão alteradas mais cedo e se associarão mais intimamente com a gravidade geral da doença do que outras na WFS. O investigador propõe que a integridade microestrutural regional da substância branca no cerebelo, área do nervo óptico, volume do tronco cerebral, equilíbrio e possivelmente ansiedade distinguirá indivíduos com WFS precoce de controles e se correlacionará com a gravidade em uma escala de classificação padronizada. Para testar essa hipótese, o investigador realizará avaliações quantificadas de neuroimagem, cognitiva, motora, psiquiátrica, visual e auditiva em indivíduos com WFS, recrutando preferencialmente aqueles mais precoces no processo da doença (n = 30; idade de 5 anos ou mais, dentro de 10 anos de início do diabetes) e em controles saudáveis ​​pareados (n=30) e controles com Diabetes Mellitus Tipo 1 (T1DM; n=30).
2. Determinar o padrão longitudinal da deterioração neurológica na WFS. O investigador levanta a hipótese de que as medidas especificadas no Objetivo 1 mostrarão mudanças detectáveis ​​e que as medidas mais sensíveis mostrarão mudanças nos pacientes iniciais com Wolfram em comparação com os grupos de controle. Para testar esta hipótese, WFS, T1DM e participantes de controle serão reavaliados anualmente por 3 anos. As variáveis ​​de interesse identificadas nas análises transversais serão direcionadas e comparadas entre os grupos e correlacionadas com a mudança na gravidade da doença medida com a escala de avaliação padronizada dos investigadores.
3. Explorar as relações estrutura-função do cérebro dentro do WFS. Para determinar se as medidas de neuroimagem identificadas nos Objetivos 1 e 2 têm correlações funcionais, o investigador explorará como as diferenças (dados transversais) ou alterações (dados longitudinais) nas variáveis ​​de neuroimagem se correlacionam com as diferenças ou alterações nas medidas funcionais selecionadas. Esses dados ajudariam a construir hipóteses sobre os fundamentos neurais das alterações funcionais no WFS. Por exemplo, o investigador especula que a integridade do tronco cerebral e do cerebelo estará relacionada com a marcha e o equilíbrio e que a área do nervo óptico estará relacionada com a acuidade visual.