Verfolgung der Neurodegeneration beim frühen Wolfram-Syndrom (TRACK)

Spezifische Ziele: Das Wolfram-Syndrom (WFS) ist eine seltene (1 von ~770.000) autosomal rezessive genetische Erkrankung, die durch insulinabhängigen Diabetes im frühen Kindesalter, Sehnervenatrophie, Seh- und Hörverlust, Diabetes insipidus und Neurodegeneration gekennzeichnet ist und im mittleren Erwachsenenalter zum Tod führt , typischerweise aufgrund einer Hirnstammatrophie-induzierten respiratorischen Insuffizienz 3. Es gibt keine Interventionen, um diese verheerende Verschlechterung zu verlangsamen oder zu stoppen. Es ist jedoch viel über die Mechanismen bekannt, die diesen Effekten zugrunde liegen. Das ursächliche Gen (WFS1) wurde 1998 von der Forschergruppe identifiziert4 und eine Reihe von Funktionsverlust-Mutationen wurden beschrieben 4-6. Zell-7 und Tiermodelle 8 haben festgestellt, dass WFS1 ein in die Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) eingebettetes Protein namens Wolframin 9 kodiert und dass mutierte Formen des WSF1-Proteins zu Störungen der ER-Calcium-Homöostase führen und die Stress-vermittelte Apoptose des ER antreiben 10-12 . Dieser Prozess tötet insulinproduzierende β-Zellen der Bauchspeicheldrüse ab, was zu Diabetes führt. WFS1 wird auch im gesamten Gehirn exprimiert, und es wird angenommen, dass der Zelltod durch ER-Stress der Neurodegeneration bei WFS zugrunde liegt 6,13 und an häufigeren neurodegenerativen und endokrinen (Typ-1- und Typ-2-Diabetes) Erkrankungen beteiligt ist 14. Die Arbeit an WFS-Tiermodellen schreitet schnell voran, um praktikable Interventionen für den stressbedingten ER-Zelltod zu identifizieren12. Einige neurologische Merkmale der Krankheit können möglicherweise in klinischen Studien anvisiert und überwacht werden, da Diabetes bereits vorhanden ist, wenn bei einem Patienten WFS diagnostiziert wird. Leider gibt es nur begrenzte Informationen über das Muster der Gehirnveränderungen im Zusammenhang mit WFS. Obwohl klinische retrospektive Daten darauf hindeuten, dass neurologische Merkmale spät (im Alter von 15–30 Jahren; Abb. 10) im Krankheitsprozess auftreten15,16, deuten direkte Messungen (vorläufige Daten) darauf hin, dass bestimmte neurologische Anomalien zum frühesten bewerteten Zeitpunkt vorhanden sind, was auf Veränderungen hindeutet Neuroentwicklung, während andere einem eher neurodegenerativen Muster folgen. Diese Unterscheidungen sind grundlegend neue Einblicke in diese Krankheit und können die Behandlung, die Auswahl der Biomarker und das Verständnis der Forscher für die Auswirkungen von ER-Stress auf das sich entwickelnde Gehirn beeinflussen. Ein besseres Verständnis der neurodegenerativen und neurologischen Entwicklungsveränderungen im frühen WFS ist ein notwendiger erster Schritt, um für zukünftige klinische Studien bereit zu sein. Daher ist das Hauptziel dieses Vorschlags, das Muster der Gehirnveränderungen bei WFS im Laufe der Zeit zu bestimmen. Nur wenn der Forscher den natürlichen Verlauf der funktionellen und strukturellen Veränderungen des Gehirns bei WFS versteht, ist er in der Lage, die Vorteile neuartiger Behandlungen zu bewerten. Der Ermittler wird Querschnitts- und Längsschnittbewertungen von Jugendlichen mit WFS durchführen, die auf sensible neuronale Systeme mit quantifizierter Neuroimaging und relevanten Verhaltensmessungen abzielen. Darüber hinaus wird der Prüfarzt eine neue WFS-Schwerebewertungsskala (WFS Unified Rating Scale oder WURS) validieren, die in zukünftigen Multi-Site- oder Behandlungsstudien von Nutzen sein wird. Vorläufige Daten unterstützen die Machbarkeit dieses Ansatzes und sein Potenzial, wichtige neue Informationen über neurologische Muster bei WFS zu generieren. Ein besseres Verständnis der Trajektorie von ER-Stress-vermittelten Gehirnveränderungen bei WFS kann für andere häufigere Krankheiten relevant sein. Konkrete Ziele folgen:

1. Bestimmung des Musters der neurologischen Beeinträchtigung bei WFS und seiner Assoziation mit der Schwere der Erkrankung in einer Querschnittsprobe. Der Prüfarzt stellt die Hypothese auf, dass spezifische Gehirnmessungen früher verändert werden und enger mit der Schwere der Gesamterkrankung in Verbindung stehen als andere bei WFS. Der Forscher schlägt vor, dass die regionale mikrostrukturelle Integrität der weißen Substanz im Kleinhirn, im Bereich des Sehnervs, das Hirnstammvolumen, das Gleichgewicht und möglicherweise Angst Personen mit frühem WFS von Kontrollpersonen unterscheiden und mit dem Schweregrad auf einer standardisierten Bewertungsskala korrelieren werden. Um diese Hypothese zu testen, führt der Prüfarzt quantifizierte bildgebende, kognitive, motorische, psychiatrische, visuelle und auditive Bewertungen von Personen mit WFS durch und rekrutiert vorzugsweise diejenigen, die sich früher im Krankheitsprozess befinden (n = 30; Alter 5 und älter, innerhalb von 10 Jahren). Beginn des Diabetes) und bei passenden gesunden Kontrollen (n=30) und Kontrollen mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM; n=30).
2. Um das Längsmuster der neurologischen Verschlechterung beim WFS zu bestimmen. Der Prüfarzt geht davon aus, dass die in Ziel 1 spezifizierten Messungen nachweisbare Veränderungen zeigen und dass die empfindlichsten Messungen Veränderungen bei den frühen Wolfram-Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppen zeigen. Um diese Hypothese zu testen, werden WFS-, T1DM- und Kontrollteilnehmer 3 Jahre lang jährlich neu bewertet. In Querschnittsanalysen identifizierte interessierende Variablen werden abgezielt und zwischen den Gruppen verglichen und mit der Änderung der Krankheitsschwere korreliert, wie sie mit der standardisierten Bewertungsskala des Ermittlers gemessen wird.
3. Erforschung der Beziehungen zwischen Gehirnstruktur und Funktion innerhalb des WFS. Um festzustellen, ob die in den Zielen 1 und 2 identifizierten bildgebenden Messgrößen funktionelle Korrelate haben, wird der Forscher untersuchen, wie Unterschiede (Querschnittsdaten) oder Änderungen (Längsschnittdaten) bei bildgebenden Variablen mit Unterschieden oder Änderungen bei ausgewählten funktionellen Messgrößen korrelieren. Solche Daten würden dabei helfen, Hypothesen über die neuralen Grundlagen funktioneller Veränderungen beim WFS aufzustellen. Zum Beispiel spekuliert der Ermittler, dass die Integrität des Hirnstamms und des Kleinhirns mit Gang und Gleichgewicht zusammenhängen wird und dass der Bereich des Sehnervs mit der Sehschärfe zusammenhängt.