Sporing af neurodegeneration i tidligt Wolfram-syndrom (TRACK)

Specifikke mål: Wolfram syndrom (WFS) er en sjælden (1 ud af ~770.000) autosomal recessiv genetisk sygdom karakteriseret ved insulinafhængig diabetes, optisk nerveatrofi, syns- og høretab, diabetes insipidus og neurodegeneration, hvilket resulterer i død i midten af ​​voksenalderen , typisk på grund af hjernestammeatrofi-induceret respirationssvigt 3. Der er ingen indgreb for at bremse eller stoppe denne ødelæggende forværring. Imidlertid er meget kendt om de mekanismer, der ligger til grund for disse effekter. Det forårsagende gen (WFS1) blev identificeret af efterforskergruppen i 19984, og en række tab af funktionsmutationer er blevet beskrevet 4-6. Celle 7 og dyremodeller 8 har fastslået, at WFS1 koder for et endoplasmatisk retikulum (ER) membran-indlejret protein kaldet wolframin 9, og at mutante former af WSF1-proteinet fører til forstyrrelser af ER-calciumhomeostase, hvilket driver ER-stressmedieret apoptose 10-12 . Denne proces dræber insulinproducerende β-celler i bugspytkirtlen, hvilket fører til diabetes. WFS1 udtrykkes også i hele hjernen, og celledød via ER-stress menes at ligge til grund for neurodegeneration i WFS 6,13, såvel som at være impliceret i mere almindelige neurodegenerative og endokrine (type 1 og type 2 diabetes) sygdomme 14. Arbejdet med dyremodeller af WFS skrider hurtigt frem mod identifikation af levedygtige indgreb for den ER-stressrelaterede celledød12. Nogle neurologiske træk ved sygdommen kan være mulige at målrette og overvåge i kliniske forsøg, på grund af det faktum, at diabetes allerede er til stede, når en patient er diagnosticeret med WFS. Desværre er der begrænset information om mønsteret af hjerneændringer forbundet med WFS. Selvom kliniske retrospektive data tyder på, at neurologiske træk forekommer sent (15-30 år gamle; fig. 10) i sygdomsprocessen15,16, tyder direkte målinger (foreløbige data) på, at visse neurologiske abnormiteter er til stede på det tidligste tidspunkt, der vurderes, hvilket tyder på ændrede neuroudvikling, hvorimod andre følger et mere neurodegenerativt mønster. Disse forskelle er grundlæggende ny indsigt i denne sygdom og kan forme behandling, biomarkørvalg og efterforskernes forståelse af virkningen af ​​ER-stress på den udviklende hjerne. En bedre forståelse af de neurodegenerative og neuroudviklingsmæssige ændringer i tidlig WFS er et nødvendigt første skridt mod at være klar til fremtidige kliniske forsøg. Det primære mål med dette forslag er således at bestemme mønsteret af hjerneændringer i WFS over tid. Kun ved at forstå den naturlige historie af hjernefunktionelle og strukturelle ændringer i WFS vil efterforskeren være parat til at evaluere eventuelle fordele ved nye behandlinger. Efterforskeren vil udføre tværsnits- og longitudinelle vurderinger af unge med WFS, målrettet mod følsomme neurale systemer med kvantificeret neuroimaging og relevante adfærdsmæssige foranstaltninger. Derudover vil investigator validere en ny WFS-sværhedsgradsskala (WFS Unified Rating Scale eller WURS), som vil være anvendelig i fremtidige multi-site- eller behandlingsundersøgelser. Foreløbige data understøtter gennemførligheden af ​​denne tilgang og dens potentiale til at generere vigtig ny information om neurologiske mønstre i WFS. En bedre forståelse af banen for ER-stressmedierede hjerneændringer i WFS kan være relevant for andre mere almindelige sygdomme. Specifikke mål følger:

1. At bestemme mønsteret af neurologisk svækkelse i WFS og dets sammenhæng med sygdommens sværhedsgrad i en tværsnitsprøve. Efterforskeren antager, at specifikke hjernemålinger vil blive ændret tidligere og vil associere tættere med den generelle sygdoms sværhedsgrad end andre i WFS. Efterforskeren foreslår, at regional hvid substans mikrostrukturel integritet i lillehjernen, synsnerveområdet, hjernestammens volumen, balance og muligvis angst vil skelne individer med tidlig WFS fra kontroller og vil korrelere med sværhedsgraden på en standardiseret vurderingsskala. For at teste denne hypotese vil investigator udføre kvantificeret neuroimaging, kognitiv, motorisk, psykiatrisk, visuelle og auditive evalueringer på individer med WFS, fortrinsvis rekruttere dem tidligere i sygdomsprocessen, (n=30; alder 5 og ældre, inden for 10 år efter diabetes debut) og på matchede raske kontroller (n=30) og kontroller med type 1-diabetes mellitus (T1DM; n=30).
2. For at bestemme det langsgående mønster af neurologisk forringelse i WFS. Efterforskeren antager, at mål specificeret i mål 1 vil vise påviselig forandring, og at de mest følsomme mål vil vise ændringer hos de tidlige Wolfram-patienter sammenlignet med kontrolgrupper. For at teste denne hypotese vil WFS, T1DM og kontroldeltagere blive revurderet årligt i 3 år. Variabler af interesse identificeret i tværsnitsanalyser vil blive målrettet og sammenlignet mellem grupper og korreleret med ændringer i sygdommens sværhedsgrad målt med efterforskernes standardiserede vurderingsskala.
3. At udforske hjernestruktur-funktion relationer inden for WFS. For at bestemme, om neuroimaging-mål identificeret i mål 1 og 2 har funktionelle korrelater, vil investigator undersøge, hvordan forskelle (tværsnitsdata) eller ændringer (longitudinelle data) i neuroimaging-variabler korrelerer med forskelle eller ændringer i udvalgte funktionelle mål. Sådanne data ville hjælpe med at opbygge hypoteser om den neurale underbygning af funktionelle ændringer i WFS. For eksempel spekulerer efterforskeren i, at integriteten af ​​hjernestammen og lillehjernen vil være relateret til gang og balance, og at synsnerveområdet vil være relateret til synsstyrken.