Отслеживание нейродегенерации при раннем синдроме Вольфрама (TRACK)

Конкретные цели: синдром Вольфрама (СВФ) — редкое (1 на 770 000) аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся дебютом в раннем детстве инсулинозависимого диабета, атрофией зрительного нерва, потерей зрения и слуха, несахарным диабетом и нейродегенерацией, что приводит к смерти в среднем возрасте. , как правило, из-за дыхательной недостаточности, вызванной атрофией ствола мозга 3. Нет никаких вмешательств, чтобы замедлить или остановить это разрушительное ухудшение. Однако многое известно о механизмах, лежащих в основе этих эффектов. Причинный ген (WFS1) был идентифицирован группой исследователей в 1998 г., и было описано несколько мутаций с потерей функции 4-6. Клетки 7 и животные модели 8 определили, что WFS1 кодирует белок, встроенный в мембрану эндоплазматического ретикулума (ER), называемый вольфрамином 9, и что мутантные формы белка WSF1 приводят к нарушениям кальциевого гомеостаза ER, вызывая стресс-опосредованный апоптоз ER 10-12 . Этот процесс убивает инсулин, вырабатывающий β-клетки поджелудочной железы, что приводит к диабету. WFS1 также экспрессируется по всему мозгу, и считается, что гибель клеток из-за стресса ER лежит в основе нейродегенерации при WFS 6,13, а также участвует в более распространенных нейродегенеративных и эндокринных (диабет 1 и 2 типа) заболеваниях 14. Работа с моделями WFS на животных быстро продвигается в направлении выявления жизнеспособных вмешательств в отношении гибели клеток, связанной со стрессом ER12. Некоторые неврологические особенности заболевания можно выявить и контролировать в клинических испытаниях, поскольку диабет уже присутствует, когда у пациента диагностируется СБВ. К сожалению, информация о характере изменений мозга, связанных с WFS, ограничена. Хотя клинические ретроспективные данные свидетельствуют о том, что неврологические симптомы появляются поздно (в возрасте 15-30 лет; рис. 10) в процессе заболевания15,16, прямые измерения (предварительные данные) позволяют предположить, что определенные неврологические нарушения присутствуют в самый ранний оцениваемый момент времени, что предполагает изменение развития нервной системы, в то время как другие следуют более нейродегенеративному типу. Эти различия являются принципиально новым пониманием этого заболевания и могут повлиять на лечение, выбор биомаркеров и понимание исследователями влияния стресса ER на развивающийся мозг. Лучшее понимание нейродегенеративных изменений и изменений развития нервной системы на ранних стадиях WFS является необходимым первым шагом на пути к готовности к будущим клиническим испытаниям. Таким образом, основная цель этого предложения состоит в том, чтобы определить характер изменений мозга в WFS с течением времени. Только поняв естественную историю функциональных и структурных изменений головного мозга при WFS, исследователь будет готов оценить любые преимущества новых методов лечения. Исследователь проведет поперечные и продольные оценки молодежи с WFS, нацеливаясь на чувствительные нервные системы с помощью количественной нейровизуализации и соответствующих поведенческих показателей. Кроме того, исследователь проверит новую шкалу оценки серьезности WFS (WFS Unified Rating Scale или WURS), которая будет полезна в будущих многоцентровых исследованиях или исследованиях лечения. Предварительные данные подтверждают осуществимость этого подхода и его потенциал для получения важной новой информации о неврологических паттернах при WFS. Лучшее понимание траектории ER стресс-опосредованных изменений мозга при WFS может иметь отношение к другим более распространенным заболеваниям. Конкретные цели следуют:

1. Определить характер неврологических нарушений при WFS и их связь с тяжестью заболевания в поперечном сечении. Исследователь предполагает, что определенные параметры мозга будут изменены раньше и будут более тесно связаны с общей тяжестью заболевания, чем другие показатели при WFS. Исследователь предполагает, что региональная микроструктурная целостность белого вещества в мозжечке, области зрительного нерва, объем ствола мозга, баланс и, возможно, беспокойство будут отличать людей с ранним WFS от контрольной группы и будут коррелировать с тяжестью по стандартизированной оценочной шкале. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователь проведет количественные нейровизуализационные, когнитивные, двигательные, психиатрические, визуальные и слуховые оценки лиц с синдромом бессознательного синдрома, предпочтительно набирая тех, кто находится на более ранней стадии заболевания (n = 30; возраст 5 лет и старше, в течение 10 лет). начало диабета) и у сопоставимых здоровых контролей (n = 30) и контролей с сахарным диабетом 1 типа (СД1; n = 30).
2. Определить продольный характер неврологического ухудшения при WFS. Исследователь предполагает, что показатели, указанные в цели 1, покажут обнаруживаемые изменения, а наиболее чувствительные показатели покажут изменения у пациентов с ранним введением Вольфрама по сравнению с контрольными группами. Чтобы проверить эту гипотезу, WFS, TIDM и контрольные участники будут переоцениваться ежегодно в течение 3 лет. Интересующие переменные, выявленные в перекрестном анализе, будут выбраны и сравнены между группами и коррелированы с изменением тяжести заболевания, измеренным с помощью стандартизированной шкалы оценки исследователей.
3. Изучить взаимосвязь между структурой и функцией мозга в рамках WFS. Чтобы определить, имеют ли показатели нейровизуализации, указанные в целях 1 и 2, функциональные корреляты, исследователь исследует, как различия (данные поперечного сечения) или изменения (данные продольного анализа) в переменных нейровизуализации коррелируют с различиями или изменениями в выбранных функциональных показателях. Такие данные помогут построить гипотезы о нейронных основах функциональных изменений в WFS. Например, исследователь предполагает, что целостность ствола мозга и мозжечка будет связана с походкой и равновесием, а область зрительного нерва будет связана с остротой зрения.