Monitoraggio della neurodegenerazione nella sindrome di Wolfram precoce (TRACK)

Obiettivi specifici: la sindrome di Wolfram (WFS) è una malattia genetica autosomica recessiva rara (1 su ~770.000) caratterizzata da diabete insulino-dipendente a insorgenza nella prima infanzia, atrofia del nervo ottico, perdita della vista e dell'udito, diabete insipido e neurodegenerazione, con conseguente morte nella mezza età adulta , tipicamente dovuta a insufficienza respiratoria indotta da atrofia del tronco encefalico 3. Non ci sono interventi per rallentare o arrestare questo devastante deterioramento. Tuttavia, si sa molto sui meccanismi alla base di questi effetti. Il gene causativo (WFS1) è stato identificato dal gruppo di ricercatori nel 19984 e sono state descritte numerose mutazioni con perdita di funzione 4-6. La cellula 7 e i modelli animali 8 hanno determinato che WFS1 codifica una proteina incorporata nella membrana del reticolo endoplasmatico (ER) chiamata wolframina 9 e che le forme mutanti della proteina WSF1 portano a disturbi dell'omeostasi del calcio ER, guidando l'apoptosi mediata dallo stress ER 10-12 . Questo processo uccide le cellule beta pancreatiche che producono insulina, portando al diabete. La WFS1 è anche espressa in tutto il cervello e si ritiene che la morte cellulare causata dallo stress ER sia alla base della neurodegenerazione nella WFS 6,13, oltre ad essere implicata nelle più comuni malattie neurodegenerative ed endocrine (diabete di tipo 1 e di tipo 2) 14. Il lavoro sui modelli animali di WFS sta progredendo rapidamente verso l'identificazione di interventi praticabili per la morte cellulare correlata allo stress ER12. Alcune caratteristiche neurologiche della malattia possono essere individuate e monitorate negli studi clinici, poiché il diabete è già presente quando a un paziente viene diagnosticata la WFS. Sfortunatamente, ci sono informazioni limitate sul modello dei cambiamenti cerebrali associati alla WFS. Sebbene i dati clinici retrospettivi suggeriscano che le caratteristiche neurologiche si verificano tardivamente (15-30 anni di età; Fig 10) nel processo patologico15,16, le misurazioni dirette (dati preliminari) suggeriscono che alcune anomalie neurologiche sono presenti nel primo momento valutato, suggerendo un'alterazione neurosviluppo, mentre altri seguono un modello più neurodegenerativo. Queste distinzioni sono fondamentalmente nuove intuizioni su questa malattia e possono modellare il trattamento, la selezione dei biomarcatori e la comprensione da parte dei ricercatori dell'impatto dello stress ER sul cervello in via di sviluppo. Una migliore comprensione dei cambiamenti neurodegenerativi e dello sviluppo neurologico nella WFS precoce è un primo passo necessario per essere pronti per futuri studi clinici. Pertanto, l'obiettivo principale di questa proposta è determinare il modello delle alterazioni cerebrali nella WFS nel tempo. Solo comprendendo la storia naturale dei cambiamenti funzionali e strutturali del cervello nella WFS il ricercatore sarà pronto a valutare eventuali benefici di nuovi trattamenti. Lo sperimentatore eseguirà valutazioni trasversali e longitudinali di giovani con WFS, mirando a sistemi neurali sensibili con neuroimaging quantificato e misure comportamentali pertinenti. Inoltre, lo sperimentatore convaliderà una nuova scala di valutazione della gravità WFS (WFS Unified Rating Scale o WURS), che avrà utilità in futuri studi multi-sito o di trattamento. I dati preliminari supportano la fattibilità di questo approccio e il suo potenziale per generare nuove importanti informazioni sui pattern neurologici nella WFS. Una migliore comprensione della traiettoria dei cambiamenti cerebrali mediati dallo stress ER nella WFS può essere rilevante per altre malattie più comuni. Seguono obiettivi specifici:

1. Determinare il pattern di compromissione neurologica nella WFS e la sua associazione con la gravità della malattia in un campione trasversale. Il ricercatore ipotizza che specifiche misure cerebrali saranno alterate prima e si assoceranno più strettamente alla gravità complessiva della malattia rispetto ad altre nella WFS. Il ricercatore propone che l'integrità microstrutturale regionale della materia bianca nel cervelletto, nell'area del nervo ottico, nel volume del tronco encefalico, nell'equilibrio e possibilmente nell'ansia distinguerà gli individui con WFS precoce dai controlli e sarà correlata alla gravità su una scala di valutazione standardizzata. Per verificare questa ipotesi, lo sperimentatore eseguirà valutazioni quantificate di neuroimaging, cognitive, motorie, psichiatriche, visive e uditive su individui con WFS, reclutando preferenzialmente quelli nelle prime fasi del processo patologico, (n = 30; età 5 e oltre, entro 10 anni dalla insorgenza di diabete) e su controlli sani abbinati (n=30) e controlli con diabete mellito di tipo 1 (T1DM; n=30).
2. Determinare il modello longitudinale del deterioramento neurologico nella WFS. L'investigatore ipotizza che le misure specificate nell'Obiettivo 1 mostreranno un cambiamento rilevabile e che le misure più sensibili mostreranno un cambiamento nei primi pazienti con Wolfram rispetto ai gruppi di controllo. Per verificare questa ipotesi, WFS, T1DM e partecipanti di controllo saranno rivalutati ogni anno per 3 anni. Le variabili di interesse identificate nelle analisi trasversali saranno mirate e confrontate tra i gruppi e correlate con il cambiamento nella gravità della malattia misurata con la scala di valutazione standardizzata dei ricercatori.
3. Esplorare le relazioni struttura-funzione del cervello all'interno di WFS. Per determinare se le misure di neuroimaging identificate negli Obiettivi 1 e 2 hanno correlazioni funzionali, il ricercatore esplorerà come le differenze (dati trasversali) o il cambiamento (dati longitudinali) nelle variabili di neuroimaging sono correlate alle differenze o al cambiamento nelle misure funzionali selezionate. Tali dati aiuterebbero a costruire ipotesi sulle basi neurali dei cambiamenti funzionali in WFS. Ad esempio, l'investigatore ipotizza che l'integrità del tronco cerebrale e del cervelletto sarà correlata all'andatura e all'equilibrio e che l'area del nervo ottico sarà correlata all'acuità visiva.