A neurodegeneráció nyomon követése a korai Wolfram-szindrómában (TRACK)

Speciális célok: A Wolfram-szindróma (WFS) egy ritka (~770 000-ből 1) autoszomális recesszív genetikai betegség, amelyet korai gyermekkorban kezdődő inzulinfüggő cukorbetegség, látóideg atrófia, látás- és halláscsökkenés, diabetes insipidus és neurodegeneráció jellemez, ami középső felnőttkorban halálhoz vezet. , jellemzően agytörzs atrófia által kiváltott légzési elégtelenség miatt 3. Nincsenek olyan beavatkozások, amelyek lassítanák vagy megállítanák ezt a pusztító romlást. Azonban sokat tudunk az e hatások mögött meghúzódó mechanizmusokról. A kiváltó gént (WFS1) a kutatócsoport 1998-ban azonosította4, és számos funkcióvesztéses mutációt írtak le 4-6. A 7-es sejt és a 8-as állatmodellek megállapították, hogy a WFS1 egy endoplazmatikus retikulumba (ER) membránba ágyazott fehérjét kódol, amelyet wolframin 9-nek neveznek, és hogy a WSF1 fehérje mutáns formái az ER kalcium homeosztázis zavaraihoz vezetnek, ami az ER stressz által közvetített apoptózist 10-12 . Ez a folyamat elpusztítja a hasnyálmirigy inzulintermelő β-sejtjeit, ami cukorbetegséghez vezet. A WFS1 az agyban is expresszálódik, és az ER stressz által okozott sejthalál áll a WFS neurodegenerációjának hátterében 6,13, valamint szerepet játszik a gyakoribb neurodegeneratív és endokrin (1-es és 2-es típusú cukorbetegség) megbetegedésekben14. A WFS állatmodelljeivel kapcsolatos munka gyorsan halad az ER stressz okozta sejthalál életképes beavatkozásainak azonosítása felé12. A betegség egyes neurológiai jellemzői célozhatók és monitorozhatók a klinikai vizsgálatok során, mivel a cukorbetegség már akkor is jelen van, amikor a betegnél WFS-t diagnosztizálnak. Sajnos korlátozott információ áll rendelkezésre a WFS-hez kapcsolódó agyi változások mintázatáról. Bár a klinikai retrospektív adatok arra utalnak, hogy a neurológiai jellemzők későn (15-30 éves korban; 10. ábra) jelentkeznek a betegség folyamatában15,16, a közvetlen mérések (előzetes adatok) arra utalnak, hogy bizonyos neurológiai rendellenességek a legkorábbi értékelt időpontban jelen vannak, ami megváltozott idegrendszeri fejlődés, míg mások inkább neurodegeneratív mintát követnek. Ezek a különbségek alapvetően új betekintést nyújtanak a betegségbe, és befolyásolhatják a kezelést, a biomarkerek kiválasztását és a kutatók megértését az ER-stressznek a fejlődő agyra gyakorolt ​​hatásáról. A korai WFS neurodegeneratív és idegfejlődési változásainak jobb megértése az első szükséges lépés a jövőbeli klinikai vizsgálatokra való felkészülés felé. Így ennek a javaslatnak az elsődleges célja a WFS agyi elváltozásainak időbeli mintázatának meghatározása. Csak a WFS agyi funkcionális és strukturális változásainak természetes történetének megértésével lesz felkészülve a vizsgáló arra, hogy értékelje az új kezelések előnyeit. A kutató keresztmetszeti és longitudinális értékelést végez a WFS-ben szenvedő fiatalokról, az érzékeny idegrendszereket célozva meg számszerűsített neuroimaging és releváns viselkedési mérésekkel. Ezenkívül a vizsgáló egy új WFS súlyossági besorolási skálát (WFS Unified Rating Scale vagy WURS) validál, amely hasznos lesz a jövőbeni több helyszínes vagy kezelési vizsgálatokban. Az előzetes adatok alátámasztják ennek a megközelítésnek a megvalósíthatóságát és annak lehetőségét, hogy fontos új információkat generáljon a WFS neurológiai mintázatairól. Az ER stressz által közvetített agyi változások pályájának jobb megértése a WFS-ben más gyakoribb betegségek esetében is releváns lehet. A konkrét célok a következők:

1. Meghatározni a neurológiai károsodás mintázatát WFS-ben és összefüggését a betegség súlyosságával egy keresztmetszeti mintában. A vizsgáló feltételezi, hogy bizonyos agyi mértékek korábban megváltoznak, és szorosabban kapcsolódnak a betegség általános súlyosságához, mint mások a WFS-ben. A kutató azt javasolja, hogy a kisagy regionális fehérállományának mikrostrukturális integritása, a látóideg területe, az agytörzs térfogata, az egyensúly és esetleg a szorongás megkülönbözteti a korai WFS-ben szenvedő egyéneket a kontrolloktól, és egy szabványos értékelési skálán korrelál a súlyossággal. Ennek a hipotézisnek a tesztelése érdekében a vizsgáló kvantifikált neuroimaging, kognitív, motoros, pszichiátriai, vizuális és auditív értékeléseket végez WFS-ben szenvedő egyéneken, elsősorban a betegség folyamatában korábban részt vevő személyeket toborozva (n=30; 5 éves és idősebb, 10 éven belül). diabétesz kezdete) és megfelelő egészséges kontrollokon (n=30) és 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő kontrollokon (T1DM; n=30).
2. A neurológiai romlás longitudinális mintázatának meghatározása WFS-ben. A vizsgáló feltételezi, hogy az 1. célban meghatározott intézkedések kimutatható változást mutatnak, és a legérzékenyebb mérések a korai Wolfram betegekben mutatnak változást a kontrollcsoportokhoz képest. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez a WFS-t, a T1DM-et és a kontroll résztvevőket 3 éven keresztül évente újra kell értékelni. A keresztmetszeti elemzésekben azonosított érdekes változókat megcélozzák és összehasonlítják a csoportok között, és korrelálják a betegség súlyosságának változásával, a vizsgálók szabványos értékelési skálájával mérve.
3. Az agyszerkezet-funkció összefüggések feltárása a WFS-en belül. Annak megállapítására, hogy az 1. és 2. célban azonosított neuroimaging intézkedéseknek van-e funkcionális korrelációja, a vizsgáló megvizsgálja, hogy a neuroimaging változókban lévő különbségek (keresztmetszeti adatok) vagy változásai (longitudinális adatok) hogyan korrelálnak a kiválasztott funkcionális mérőszámok különbségeivel vagy változásaival. Az ilyen adatok segíthetnének hipotézisek felállításában a WFS funkcionális változásainak neurális hátteréről. Például a kutató azt feltételezi, hogy az agytörzs és a kisagy integritása összefüggésben lesz a járással és az egyensúlysal, a látóideg területe pedig a látásélességgel.