Sledování neurodegenerace u raného Wolframova syndromu (TRACK)

Specifické cíle: Wolframův syndrom (WFS) je vzácné (1 z ~770 000) autozomálně recesivní genetické onemocnění charakterizované diabetem závislým na inzulínu v raném dětství, atrofií zrakového nervu, ztrátou zraku a sluchu, diabetes insipidus a neurodegenerací, která vede ke smrti ve střední dospělosti. typicky v důsledku respiračního selhání vyvolaného atrofií mozkového kmene 3. Neexistují žádné zásahy, které by zpomalily nebo zastavily toto ničivé zhoršování. O mechanismech, které jsou základem těchto účinků, je však známo mnoho. Kauzativní gen (WFS1) byl identifikován výzkumnou skupinou v roce 19984 a byla popsána řada mutací se ztrátou funkce 4-6. Buněčné 7 a zvířecí modely 8 určily, že WFS1 kóduje protein zapuštěný do membrány endoplazmatického retikula (ER) zvaný wolframin 9 a že mutantní formy proteinu WSF1 vedou k poruchám homeostázy vápníku ER, čímž řídí apoptózu zprostředkovanou stresem ER 10-12 . Tento proces zabíjí pankreatické β-buňky produkující inzulín, což vede k cukrovce. WFS1 je také exprimován v mozku a předpokládá se, že buněčná smrt prostřednictvím ER stresu je základem neurodegenerace u WFS 6,13 a také se podílí na častějších neurodegenerativních a endokrinních (diabetes 1. a 2. typu) onemocnění 14. Práce na zvířecích modelech WFS rychle postupuje směrem k identifikaci životaschopných intervencí pro buněčnou smrt související se stresem ER12. Některé neurologické rysy onemocnění může být možné zacílit a sledovat v klinických studiích, vzhledem k tomu, že diabetes je již přítomen, když je pacientovi diagnostikována WFS. Bohužel existují omezené informace o vzoru mozkových změn spojených s WFS. Ačkoli klinická retrospektivní data naznačují, že neurologické rysy se objevují pozdě (15-30 let věku; obr. 10) v procesu onemocnění15,16, přímá měření (předběžná data) naznačují, že určité neurologické abnormality jsou přítomny v nejčasnějším hodnoceném časovém bodě, což naznačuje, že došlo ke změně neurodevelopment, zatímco jiné sledují více neurodegenerativní vzorec. Tyto rozdíly jsou zásadně novým pohledem na toto onemocnění a mohou ovlivnit léčbu, výběr biomarkerů a pochopení dopadu stresu ER na vyvíjející se mozek. Lepší pochopení neurodegenerativních a neurovývojových změn v časném WFS je nezbytným prvním krokem k připravenosti na budoucí klinické studie. Primárním cílem tohoto návrhu je tedy určit vzorec mozkových změn ve WFS v průběhu času. Pouze pochopením přirozené historie funkčních a strukturálních změn mozku u WFS bude výzkumník připraven vyhodnotit jakékoli přínosy nové léčby. Zkoušející provede průřezová a longitudinální hodnocení mládeže s WFS, zaměří se na citlivé nervové systémy s kvantifikovaným neurozobrazením a příslušnými behaviorálními měřeními. Kromě toho zkoušející ověří novou stupnici hodnocení závažnosti WFS (WFS Unified Rating Scale nebo WURS), která bude užitečná v budoucích studiích na více místech nebo ve studiích léčby. Předběžná data podporují proveditelnost tohoto přístupu a jeho potenciál generovat důležité nové informace o neurologických vzorcích ve WFS. Lepší pochopení trajektorie mozkových změn zprostředkovaných stresem ER u WFS může být relevantní pro další běžnější onemocnění. Konkrétní cíle jsou následující:

1. Stanovit vzorec neurologického poškození u WFS a jeho souvislost se závažností onemocnění v průřezovém vzorku. Vyšetřovatel předpokládá, že specifické mozkové míry budou změněny dříve a budou těsněji spojeny s celkovou závažností onemocnění než ostatní ve WFS. Výzkumník navrhuje, že regionální mikrostrukturální integrita bílé hmoty v cerebellum, oblast optického nervu, objem mozkového kmene, rovnováha a možná úzkost bude odlišovat jedince s časným WFS od kontrol a bude korelovat se závažností na standardizované stupnici hodnocení. K otestování této hypotézy bude výzkumník provádět kvantifikovaná neurozobrazovací, kognitivní, motorická, psychiatrická, vizuální a sluchová hodnocení u jedinců s WFS, přičemž přednostně získá ty, kteří jsou dříve v procesu onemocnění (n=30; věk 5 a starší, do 10 let od nástup diabetu) a na odpovídajících zdravých kontrolách (n=30) a kontrolách s diabetes mellitus 1. typu (T1DM; n=30).
2. Stanovit podélný vzorec neurologického zhoršení u WFS. Výzkumník předpokládá, že opatření specifikovaná v cíli 1 budou vykazovat detekovatelnou změnu a že nejcitlivější opatření budou vykazovat změnu u raných pacientů s Wolframem ve srovnání s kontrolními skupinami. Pro ověření této hypotézy budou WFS, T1DM a účastníci kontroly každoročně po dobu 3 let přehodnocováni. Proměnné, které jsou předmětem zájmu identifikované v průřezových analýzách, budou cíleny a porovnány mezi skupinami a korelovány se změnou závažnosti onemocnění, jak bylo měřeno pomocí standardizované hodnotící škály výzkumníků.
3. Prozkoumat vztahy mezi strukturou a funkcí mozku v rámci WFS. Aby bylo možné určit, zda měření neurozobrazení identifikovaná v Cílích 1 a 2 mají funkční koreláty, výzkumník prozkoumá, jak rozdíly (průřezová data) nebo změny (podélná data) v proměnných neurozobrazování korelují s rozdíly nebo změnami ve vybraných funkčních měřeních. Taková data by pomohla vytvořit hypotézy o nervových základech funkčních změn ve WFS. Vyšetřovatel například spekuluje, že integrita mozkového kmene a mozečku bude souviset s chůzí a rovnováhou a že oblast zrakového nervu bude souviset se zrakovou ostrostí.