Sporing av nevrodegenerasjon i tidlig Wolfram-syndrom (TRACK)

Spesifikke mål: Wolfram syndrom (WFS) er en sjelden (1 av ~770 000) autosomal recessiv genetisk sykdom karakterisert ved tidlig insulinavhengig diabetes, synsnerveatrofi, syn og hørselstap, diabetes insipidus og nevrodegenerasjon, som resulterer i død i midten av voksen alder , vanligvis på grunn av hjernestammeatrofi-indusert respirasjonssvikt 3. Det er ingen inngrep for å bremse eller stoppe denne ødeleggende forverringen. Imidlertid er mye kjent om mekanismene som ligger til grunn for disse effektene. Årsaksgenet (WFS1) ble identifisert av etterforskergruppen i 19984, og en rekke mutasjoner med tap av funksjon er beskrevet 4-6. Celle 7 og dyremodeller 8 har bestemt at WFS1 koder for et endoplasmatisk retikulum (ER) membran-innebygd protein kalt wolframin 9, og at mutante former av WSF1-proteinet fører til forstyrrelser av ER kalsiumhomeostase, som driver ER stressmediert apoptose 10-12 . Denne prosessen dreper insulinproduserende β-celler i bukspyttkjertelen, noe som fører til diabetes. WFS1 kommer også til uttrykk i hele hjernen, og celledød via ER-stress antas å ligge til grunn for nevrodegenerasjon i WFS 6,13, i tillegg til å være involvert i mer vanlige nevrodegenerative og endokrine (type 1 og type 2 diabetes) sykdommer 14. Arbeidet med dyremodeller av WFS går raskt frem mot identifisering av levedyktige intervensjoner for ER-stressrelatert celledød12. Noen nevrologiske trekk ved sykdommen kan være mulig å målrette og overvåke i kliniske studier, på grunn av det faktum at diabetes allerede er tilstede når en pasient er diagnostisert med WFS. Dessverre er det begrenset informasjon om mønsteret av hjerneforandringer assosiert med WFS. Selv om kliniske retrospektive data tyder på at nevrologiske trekk oppstår sent (15-30 år gammel; fig 10) i sykdomsprosessen15,16, tyder direkte målinger (foreløpige data) på at visse nevrologiske abnormiteter er tilstede på det tidligste tidspunktet vurdert, noe som tyder på endrede nevroutvikling, mens andre følger et mer nevrodegenerativt mønster. Disse distinksjonene er fundamentalt ny innsikt i denne sykdommen og kan forme behandling, biomarkørvalg og etterforskernes forståelse av virkningen av ER-stress på den utviklende hjernen. En bedre forståelse av de nevrodegenerative og nevroutviklingsmessige endringene i tidlig WFS er et nødvendig første skritt mot å være klar for fremtidige kliniske studier. Derfor er hovedmålet med dette forslaget å bestemme mønsteret av hjerneendringer i WFS over tid. Bare ved å forstå den naturlige historien til hjernens funksjonelle og strukturelle endringer i WFS vil etterforskeren være forberedt på å evaluere eventuelle fordeler med nye behandlinger. Etterforskeren vil utføre tverrsnitts- og longitudinelle vurderinger av ungdom med WFS, rettet mot sensitive nevrale systemer med kvantifisert nevroimaging og relevante atferdsmål. I tillegg vil etterforskeren validere en ny WFS alvorlighetsgradsskala (WFS Unified Rating Scale eller WURS), som vil ha nytte i fremtidige multi-site- eller behandlingsstudier. Foreløpige data støtter gjennomførbarheten av denne tilnærmingen og dens potensial til å generere viktig ny informasjon om nevrologiske mønstre i WFS. En bedre forståelse av banen til ER-stressmedierte hjerneendringer i WFS kan være relevant for andre mer vanlige sykdommer. Spesifikke mål følger:

1. For å bestemme mønsteret av nevrologisk svekkelse i WFS og dets assosiasjon med sykdommens alvorlighetsgrad i en tverrsnittsprøve. Etterforskeren antar at spesifikke hjernetiltak vil bli endret tidligere og vil knytte seg nærmere til den generelle sykdommens alvorlighetsgrad enn andre i WFS. Etterforskeren foreslår at regional hvit substans mikrostrukturell integritet i lillehjernen, synsnerveområdet, hjernestammevolum, balanse og muligens angst vil skille individer med tidlig WFS fra kontroller og vil korrelere med alvorlighetsgrad på en standardisert vurderingsskala. For å teste denne hypotesen vil etterforskeren utføre kvantifisert nevroimaging, kognitiv, motorisk, psykiatrisk, visuell og auditiv evaluering på individer med WFS, fortrinnsvis rekruttere de tidligere i sykdomsprosessen, (n=30; alder 5 og eldre, innen 10 år etter diabetes debut) og på matchede friske kontroller (n=30) og kontroller med type 1 diabetes mellitus (T1DM; n=30).
2. For å bestemme det langsgående mønsteret av nevrologisk forverring i WFS. Etterforskeren antar at mål spesifisert i mål 1 vil vise påvisbar endring, og at de mest sensitive målene vil vise endring hos de tidlige Wolfram-pasientene sammenlignet med kontrollgrupper. For å teste denne hypotesen vil WFS, T1DM og kontrolldeltakere bli revurdert årlig i 3 år. Variabler av interesse identifisert i tverrsnittsanalyser vil bli målrettet og sammenlignet mellom grupper og korrelert med endring i sykdommens alvorlighetsgrad målt med etterforskernes standardiserte vurderingsskala.
3. Å utforske hjernestruktur-funksjonsforhold innenfor WFS. For å avgjøre om nevroimaging-tiltak identifisert i mål 1 og 2 har funksjonelle korrelater, vil etterforskeren utforske hvordan forskjeller (tverrsnittsdata) eller endring (longitudinelle data) i nevroavbildningsvariabler korrelerer med forskjeller eller endring i utvalgte funksjonelle mål. Slike data vil bidra til å bygge hypoteser om nevrale grunnlaget for funksjonelle endringer i WFS. For eksempel spekulerer etterforskeren i at integriteten til hjernestammen og lillehjernen vil være relatert til gang og balanse og at synsnerveområdet vil være relatert til synsskarphet.