Spåra neurodegeneration i tidigt Wolfram-syndrom (TRACK)

Specifika syften: Wolframs syndrom (WFS) är en sällsynt (1 av ~770 000) autosomal recessiv genetisk sjukdom som kännetecknas av insulinberoende diabetes tidigt i barndomen, atrofi i synnerven, syn- och hörselnedsättning, diabetes insipidus och neurodegeneration, vilket leder till död i medelvuxen ålder. , vanligtvis på grund av andningssvikt orsakad av hjärnstammen atrofi 3. Det finns inga ingrepp för att bromsa eller stoppa denna förödande försämring. Mycket är dock känt om de mekanismer som ligger bakom dessa effekter. Den orsakande genen (WFS1) identifierades av forskargruppen 19984, och ett antal mutationer med förlust av funktion har beskrivits 4-6. Cell 7 och djurmodeller 8 har bestämt att WFS1 kodar för ett endoplasmatiskt retikulum (ER) membraninbäddat protein som kallas wolframin 9, och att muterade former av WSF1-proteinet leder till störningar av ER kalciumhomeostas, vilket driver ER-stressmedierad apoptos 10-12 . Denna process dödar insulinproducerande pankreatiska β-celler, vilket leder till diabetes. WFS1 uttrycks också i hela hjärnan, och celldöd via ER-stress tros ligga bakom neurodegeneration i WFS 6,13, samt vara inblandad i vanligare neurodegenerativa och endokrina (typ 1 och typ 2 diabetes) sjukdomar 14. Arbetet med djurmodeller av WFS går snabbt framåt mot identifiering av livskraftiga interventioner för ER-stressrelaterad celldöd12. Vissa neurologiska egenskaper hos sjukdomen kan vara möjliga att målinrikta och övervaka i kliniska prövningar, på grund av att diabetes redan finns när en patient diagnostiseras med WFS. Tyvärr finns det begränsad information om mönstret av hjärnförändringar i samband med WFS. Även om kliniska retrospektiva data tyder på att neurologiska särdrag uppträder sent (15-30 års ålder; fig 10) i sjukdomsprocessen15,16, tyder direkta mätningar (preliminära data) på att vissa neurologiska abnormiteter är närvarande vid den tidigaste tidpunkten som bedöms, vilket tyder på förändrade neuroutveckling, medan andra följer ett mer neurodegenerativt mönster. Dessa distinktioner är i grunden nya insikter om denna sjukdom och kan forma behandling, urval av biomarkörer och utredarnas förståelse för effekten av ER-stress på den utvecklande hjärnan. En bättre förståelse för de neurodegenerativa och neuroutvecklingsmässiga förändringarna i tidig WFS är ett nödvändigt första steg mot att vara redo för framtida kliniska prövningar. Det primära målet med detta förslag är alltså att bestämma mönstret av hjärnförändringar i WFS över tid. Endast genom att förstå den naturliga historien om hjärnans funktionella och strukturella förändringar i WFS kommer utredaren att vara beredd att utvärdera eventuella fördelar med nya behandlingar. Utredaren kommer att utföra tvärsnitts- och longitudinella bedömningar av ungdomar med WFS, med inriktning på känsliga neurala system med kvantifierad neuroimaging och relevanta beteendeåtgärder. Dessutom kommer utredaren att validera en ny WFS svårighetsgradsskala (WFS Unified Rating Scale eller WURS), som kommer att vara användbar i framtida multi-site- eller behandlingsstudier. Preliminära data stöder genomförbarheten av detta tillvägagångssätt och dess potential att generera viktig ny information om neurologiska mönster i WFS. En bättre förståelse av banan för ER-stressmedierade hjärnförändringar i WFS kan vara relevant för andra vanligare sjukdomar. Specifika mål följer:

1. Att bestämma mönstret av neurologisk funktionsnedsättning i WFS och dess samband med sjukdomens svårighetsgrad i ett tvärsnittsprov. Utredaren antar att specifika hjärnmått kommer att ändras tidigare och kommer att associeras närmare med den övergripande sjukdomens svårighetsgrad än andra i WFS. Utredaren föreslår att regional vit substans mikrostrukturell integritet i lillhjärnan, synnervområdet, hjärnstammens volym, balans och möjligen ångest kommer att skilja individer med tidig WFS från kontroller och kommer att korrelera med svårighetsgraden på en standardiserad betygsskala. För att testa denna hypotes kommer utredaren att utföra kvantifierade neuroimaging, kognitiva, motoriska, psykiatriska, visuella och auditiva utvärderingar på individer med WFS, och i första hand rekrytera de tidigare i sjukdomsprocessen, (n=30; ålder 5 och äldre, inom 10 år efter diabetes debut) och på matchade friska kontroller (n=30) och kontroller med typ 1-diabetes mellitus (T1DM; n=30).
2. För att bestämma det longitudinella mönstret av neurologisk försämring i WFS. Utredaren antar att mått specificerade i mål 1 kommer att visa påvisbar förändring, och att de mest känsliga måtten kommer att visa förändring hos de tidiga Wolfram-patienterna jämfört med kontrollgrupper. För att testa denna hypotes kommer WFS, T1DM och kontrolldeltagare att omvärderas årligen under 3 år. Variabler av intresse som identifieras i tvärsnittsanalyser kommer att riktas in och jämföras mellan grupper och korreleras med förändring i sjukdomens svårighetsgrad mätt med utredarnas standardiserade betygsskala.
3. Att utforska hjärnstruktur-funktionsrelationer inom WFS. För att avgöra om neuroimaging-åtgärder som identifierats i mål 1 och 2 har funktionella korrelat, kommer utredaren att undersöka hur skillnader (tvärsnittsdata) eller förändring (longitudinella data) i neuroimagingvariabler korrelerar med skillnader eller förändringar i utvalda funktionella mått. Sådana data skulle hjälpa till att bygga hypoteser om den neurala grunden för funktionella förändringar i WFS. Till exempel spekulerar utredaren att integriteten hos hjärnstammen och lillhjärnan kommer att vara relaterad till gång och balans och att synnervens område kommer att vara relaterat till synskärpan.