カルシニューリン阻害剤 (CNI) 削減のためのドナー 同種抗原反応性 Treg (darTregs) (ARTEMIS)

研究登録の包含基準:

• 以下の基準をすべて満たす被験者は、登録の資格があります。

  1. -インフォームドコンセントを理解し、提供できる
  2. -一次、孤独な、生きているドナーの肝移植を受けたことがある 24か月以上84か月未満
  3. ドナー同種抗原反応性制御性 T 細胞 (darTregs) の製造を可能にするために、100 mL の 1 回の採血に同意してくれる生体ドナーがいる
  4. -研究への参加/同意の時点で18〜70歳
  5. 肝機能検査（LFT）の結果：一貫してアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を持っています
  6. 現在、カルシニューリン阻害剤 (CNI) を 12 時間のトラフ レベルで一貫して受けている

  7. -現在、CNI単独療法またはCNIと次のいずれかを受けています：

     1. プレドニゾン：1日最大5mg
     2. ミコフェノール酸モフェチル (MMF): Cellcept の場合は 1 日 2 回、Myfortic の場合は 360mg を 1 日 2 回投与する最大用量 500 mg。
  8. 生殖能力のある女性および男性の参加者は、研究期間中、避妊の効果的な方法を使用することに同意する必要があります。

  9. -肝細胞癌（HCC）の病歴がある場合、肝移植（LT）レシピエント：

     1. 移植時のα-フェトプロテイン（AFP）が100μg/L未満かつ

     2. 外植された肝臓:

        • ミラノ基準内の腫瘍量で、
        • 大血管または微小血管の浸潤がなく、
        • 低分化HCCの病変がなく、
        • 胆管癌の形態を伴わない
     3. -移植後の腫瘍再発のリスク推定（RETREAT）スコアが3以下

  10. HCCの病歴がある場合、登録時に被験者は次のことも行う必要があります。

      1. -移植後36か月以上であり、かつ

      2. 次のように定義される再発性HCCの証拠なし：

         • 検査を行うための正常範囲内のAFP;
         • 確認胸部CTおよび
         • 腹部および骨盤の CT または MRI による確認。

  11. C型肝炎ウイルス（HCV）の病歴がある場合、レシピエントは次の条件を満たす必要があります。

      1. -持続的なウイルス学的反応（SVR）を達成することによって定義されるようにHCVが治癒し、治療終了後6か月以上である
      2. 研究登録時にHCV RNA陰性

研究登録除外基準:

• これらの基準のいずれかを満たす参加者は、研究登録の資格がありません。

  1. 自己免疫疾患に続発する肝疾患のための移植（例： 自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、または原発性胆汁性肝硬変)
  2. ヒト白血球抗原 (HLA)-DR 遺伝子座の両方でドナーと一致
  3. 一次単身生体肝移植の前または後の臓器、組織または細胞移植
  4. B型肝炎患者の場合、検出可能なB型肝炎ウイルス（HBV）DNA
  5. -登録から5年以内の悪性腫瘍の病歴。 適切に治療された in-situ 子宮頸がんおよび/または皮膚がん（基底細胞または扁平上皮細胞）の病歴は許可されます。
  6. ヒト免疫不全症1または2感染の血清学的証拠
  7. -エプスタインバーウイルス（EBV）血清陰性（EBVナイーブ） 生体ドナーがEBV血清陽性の場合
  8. サイトメガロ ウイルス (CMV) 血清陰性 (CMV ナイーブ) 生体ドナーが CMV 血清反応陽性の場合
  9. 計算上の糸球体濾過率 (GFR) は 50 mL/min/1.73m^2 未満 入学時
  10. -登録から1年以内の急性拒絶反応（AR）のエピソード
  11. 再発性または慢性の免疫抑制（IS）薬の使用を必要とする、または必要とする可能性がある全身性疾患
  12. -肝生検のために抗凝固療法を安全に中断できない慢性疾患
  13. 陽性の妊娠検査
  14. -前年の治験薬またはレジメンを含む他の研究への参加
  15. -治験責任医師の判断による、darTregs注入のリスクを高める、または安全な治験への参加を妨げるその他の状態
  16. -研究の要件と手順を順守したくない、または順守できない
  17. -中央病理学者の読書によって決定される、次の組織学的基準のいずれかによる肝生検のスクリーニング。

darTregs インフュージョンの包含基準:

• 被験者は、darTregs 注入を受けるために以下のすべての基準を満たす必要があります。

  1. -ALTおよびアルカリホスファターゼまたはGGTのいずれかとして定義される安定した肝臓検査または正常範囲内または
  2. 製造のためのPBMC収集時に評価された、Treg注入前の検出可能な循環EBVまたはCMV DNAなし
  3. B型肝炎ウイルス（HBV）を有する被験者の場合、製造のためのPBMC収集時に評価された検出可能な循環HBV DNAはありません
  4. -インフォームドコンセントを理解し、提供できる。

darTregs 注入の除外基準:

これらの基準のいずれかを満たす被験者は、darTregs 注入の資格がありません。

1. IS離脱開始後のARの診断
2. -Treg産生のためのTreg収集の28日以内に行われたワクチン接種
3. -Treg注入前の14日以内のワクチン接種の受領
4. 受け入れられない darTregs プロダクト
5. 陽性の妊娠検査
6. -darTregs注入前の7日未満のウイルス症候群の臨床的証拠。

darTregs 注入後に IS 離脱を再開するための包含基準:

以下のすべての基準が満たされている場合、被験者は darTregs 注入後に IS 離脱を再開する資格があります。

1. 被験者は少なくとも 100 x 10^6 の darTreg を受け取りました
2. ALTおよびアルカリホスファターゼまたはGGTのいずれかが正常範囲内に留まるか、
3. 上記で定義された肝臓検査値が上昇した被験者の場合、darTregs 注入の 6 ～ 10 日後の肝生検の局所病理学的読み取りは、Banff 基準によると AR なし
4. IS 離脱は darTregs 注入後 14 日以内に再開する
5. 治験責任医師が、治験対象者が IS 離脱を再開することが許容できると判断した場合。