Tregs reativas de aloantígenos de doadores (darTregs) para redução de inibidores de calcineurina (CNI) (ARTEMIS)

Critérios de inclusão para inscrição no estudo:

• São elegíveis para inscrição os indivíduos que atenderem a todos os seguintes critérios:

  1. Capaz de entender e fornecer consentimento informado
  2. Recebeu um transplante de fígado de doador vivo primário, solitário, há mais de 24 meses e menos de 84 meses
  3. Ter um doador vivo que esteja disposto a consentir com uma coleta única de sangue de 100 mL para permitir a fabricação de células T reguladoras reativas de aloantígenos de doador (darTregs)
  4. Dezoito a 70 anos de idade no momento da entrada no estudo/consentimento
  5. Resultados do teste de função hepática (LFT): tem Alanina Aminotransferase (ALT) consistentemente
  6. Atualmente recebendo um Inibidor de Calcineurina (CNI) com níveis mínimos de 12 horas consistentemente

  7. Atualmente recebendo monoterapia CNI ou CNI e um dos seguintes:

     1. Prednisona: dose máxima de 5mg ao dia
     2. Micofenolato de mofetil (MMF): dose máxima de 500 mg administrada duas vezes ao dia para Cellcept ou 360 mg duas vezes ao dia para Myfortic.
  8. Participantes femininos e masculinos com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o estudo.

  9. Se história de carcinoma hepatocelular (HCC), receptores de transplante de fígado (LT) que têm:

     1. α-fetoproteína (AFP) inferior a 100 μg/L no momento do transplante E

     2. Fígado explantado:

        • com carga tumoral dentro dos critérios de Milão e
        • sem invasão macro ou microvascular e
        • sem lesões com CHC pouco diferenciado e
        • sem morfologia de colangiocarcinoma
     3. Estimativa de risco de recorrência do tumor após transplante (RETREAT) Pontuação menor ou igual a 3

  10. Se houver histórico de CHC, no momento da inscrição, os indivíduos também devem:

      1. Ter 36 meses ou mais pós-transplante E

      2. Sem evidência de CHC recorrente definido como:

         • AFP dentro dos limites normais para realização de laboratório;
         • TC de tórax confirmatória e
         • TC ou RM confirmatória do abdome e da pelve.

  11. Se houver histórico de vírus da hepatite C (HCV), os receptores devem ser:

      1. Curado do HCV, conforme definido por alcançar resposta virológica sustentada (SVR) e ser maior ou igual a seis meses após o final do tratamento
      2. HCV RNA negativo no momento da inscrição no estudo

Critérios de exclusão de inscrição no estudo:

• Os participantes que atendem a qualquer um desses critérios não são elegíveis para inscrição no estudo:

  1. Transplante para doença hepática secundária a doença autoimune (p. hepatite autoimune, colangite esclerosante primária ou cirrose biliar primária)
  2. Compatível em ambos os loci de antígeno leucocitário humano (HLA)-DR com o doador
  3. Transplante de órgãos, tecidos ou células antes ou depois do transplante de fígado de doador único vivo primário
  4. Para indivíduos com hepatite B, DNA detectável do vírus da hepatite B (HBV)
  5. História de malignidade dentro de 5 anos da inscrição. História de carcinoma cervical in situ adequadamente tratado e/ou câncer de pele (células basais ou escamosas) será permitido.
  6. Evidência sorológica de infecção por imunodeficiência humana 1 ou 2
  7. Soronegatividade do vírus Epstein Barr (EBV) (virgem de EBV) se o doador vivo for EBV soropositivo
  8. Soronegatividade para citomegalovírus (CMV) (naïve para CMV) se o doador vivo for soropositivo para CMV
  9. Taxa de filtração glomerular calculada (TFG) inferior a 50 mL/min/1,73m^2 na hora da inscrição
  10. Um episódio de Rejeição Aguda (AR) dentro de um ano após a inscrição
  11. Doença sistêmica que requer ou provavelmente exigirá uso recorrente ou crônico de drogas imunossupressoras (IS)
  12. Qualquer condição crônica para a qual a anticoagulação não pode ser interrompida com segurança para biópsia hepática
  13. teste de gravidez positivo
  14. Participação em quaisquer outros estudos que envolvessem medicamentos ou regimes experimentais no ano anterior
  15. Qualquer outra condição, na opinião do investigador, que aumente o risco de infusão de darTregs ou impeça a participação segura no estudo
  16. Relutante ou incapaz de aderir aos requisitos e procedimentos do estudo
  17. Biópsia hepática de triagem com qualquer um dos seguintes critérios histológicos, conforme determinado pela leitura de um patologista central.

Critérios de inclusão de infusão darTregs:

• Os indivíduos devem atender a todos os critérios abaixo para receber a infusão de darTregs:

  1. Testes hepáticos estáveis, definidos como ALT e fosfatase alcalina ou GGT dentro dos limites normais OU
  2. Nenhum DNA circulante detectável de EBV ou CMV antes da infusão de Treg, avaliado no momento da coleta de PBMC para fabricação
  3. Para indivíduos com vírus da hepatite B (HBV), nenhum DNA de HBV circulante detectável, avaliado no momento da coleta de PBMC para fabricação
  4. Capaz de compreender e fornecer consentimento informado.

Critérios de exclusão de infusão darTregs:

Indivíduos que atendem a qualquer um desses critérios não são elegíveis para infusão de darTregs:

1. Diagnóstico de AR após o início da retirada do SI
2. Qualquer vacinação dada dentro de 28 dias antes da coleta de Treg para produção de Treg
3. Recebimento de uma vacinação dentro de 14 dias antes da infusão de Treg
4. Produto darTregs inaceitável
5. teste de gravidez positivo
6. Evidência clínica de síndrome viral menos de 7 dias antes da infusão de darTregs.

Critérios de inclusão para retomar a retirada do IS após a infusão de darTregs:

Os indivíduos são elegíveis para retomar a retirada de IS após a infusão de darTregs se todos os critérios abaixo forem atendidos:

1. O sujeito recebeu pelo menos 100 x 10^6 darTregs
2. ALT e fosfatase alcalina ou GGT permanecem dentro dos limites normais ou
3. Para indivíduos com testes hepáticos elevados conforme definido acima, a leitura da patologia local da biópsia hepática 6-10 dias após a infusão de darTregs é sem AR de acordo com os critérios de Banff
4. A retirada de IS é retomada no máximo 14 dias após a infusão de darTregs
5. O investigador principal do centro determina que é aceitável para o sujeito do estudo retomar a retirada do IS.