用于钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 减少的供体同种异体抗原反应性 Tregs (darTregs) (ARTEMIS)

研究入学纳入标准：

• 符合以下所有标准的受试者有资格注册：

  1. 能够理解并提供知情同意
  2. 在超过 24 个月且少于 84 个月前接受过一次初次、单独的活体肝移植
  3. 有一位愿意同意一次性抽取 100 mL 血液以制造供体同种异体抗原反应性调节性 T 细胞 (darTregs) 的活体供体
  4. 研究进入/同意时 18 至 70 岁
  5. 肝功能检查（LFT）结果：丙氨酸转氨酶（ALT）持续
  6. 目前正在接受钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 并持续保持 12 小时的低谷水平

  7. 目前正在接受 CNI 单一疗法或 CNI 以及以下其中一项：

     1. 泼尼松：每日最大剂量 5mg
     2. 吗替麦考酚酯 (MMF)：Cellcept 的最大剂量为 500 毫克，每天两次，Myfortic 的最大剂量为 360 毫克，每天两次。
  8. 具有生殖潜力的女性和男性参与者必须同意在研究期间使用有效的节育方法。

  9. 如果有肝细胞癌 (HCC) 病史，肝移植 (LT) 接受者有：

     1. 移植时甲胎蛋白 (AFP) 低于 100 μg/L 并且

     2. 外植肝脏：

        • 肿瘤负荷在米兰标准内，并且
        • 没有大血管或微血管侵犯和
        • 无任何低分化 HCC 病灶和
        • 无胆管癌形态
     3. 移植后肿瘤复发风险评估 (RETREAT) 评分小于或等于 3

  10. 如果有 HCC 病史，则在注册时，受试者还必须：

      1. 移植后 36 个月或更长时间并且

      2. 没有复发性 HCC 的证据定义为：

         • AFP 在执行实验室的正常范围内；
         • 确认性胸部 CT 和
         • 腹部和骨盆的确认性 CT 或 MRI。

  11. 如果有丙型肝炎病毒 (HCV) 病史，接受者必须是：

      1. 通过实现持续病毒学应答 (SVR) 定义的 HCV 治愈，并且在治疗结束后大于或等于六个月
      2. 参加研究时 HCV RNA 呈阴性

研究入学排除标准：

• 符合任何这些标准的参与者没有资格参加研究：

  1. 移植继发于自身免疫性疾病的肝病（例如 自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎或原发性胆汁性肝硬化）
  2. 在两个人类白细胞抗原 (HLA)-DR 位点与供体匹配
  3. 器官、组织或细胞移植在初次单独活体肝移植之前或之后
  4. 对于患有乙型肝炎的受试者，可检测到乙型肝炎病毒 (HBV) DNA
  5. 入组后 5 年内有恶性肿瘤史。 允许有经过充分治疗的原位宫颈癌和/或皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）的病史。
  6. 人类免疫缺陷 1 或 2 感染的血清学证据
  7. 爱泼斯坦巴尔病毒 (EBV) 血清反应阴性（EBV 幼稚），如果活体供体是 EBV 血清反应阳性
  8. 如果活体供体是 CMV 血清反应阳性，则巨细胞病毒 (CMV) 血清反应阴性（CMV 幼稚）
  9. 计算出的肾小球滤过率 (GFR) 小于 50 mL/min/1.73m^2 入学时
  10. 入组后一年内出现一次急性排斥反应 (AR)
  11. 需要或可能需要反复或慢性免疫抑制 (IS) 药物使用的全身性疾病
  12. 任何无法安全中断抗凝治疗以进行肝活检的慢性疾病
  13. 妊娠试验阳性
  14. 参与前一年涉及研究药物或治疗方案的任何其他研究
  15. 根据研究者的判断，任何其他增加 darTregs 输注风险或妨碍安全参与试验的情况
  16. 不愿意或不能遵守学习要求和程序
  17. 根据中央病理学家的读数确定的以下任何组织学标准筛选肝活检。

darTregs 输液纳入标准：

• 受试者必须满足以下所有标准才能接受 darTregs 输注：

  1. 稳定的肝功能测试，定义为 ALT 和碱性磷酸酶或 GGT 在正常范围内或
  2. 在 Treg 输注前没有检测到循环 EBV 或 CMV DNA，在 PBMC 收集时评估用于制造
  3. 对于携带乙型肝炎病毒 (HBV) 的受试者，在收集 PBMC 进行制造时评估没有可检测的循环 HBV DNA
  4. 能够理解并提供知情同意。

darTregs 输液排除标准：

符合任何这些标准的受试者不符合 darTregs 输注的资格：

1. 停用 IS 后 AR 的诊断
2. 在为 Treg 生产收集 Treg 之前 28 天内进行的任何疫苗接种
3. 在 Treg 输注前 14 天内收到疫苗接种
4. 不可接受的 darTregs 产品
5. 妊娠试验阳性
6. darTregs 输注前不到 7 天出现病毒综合征的临床证据。

darTregs 输注后恢复 IS 退出的纳入标准：

如果满足以下所有标准，受试者有资格在 darTregs 输注后恢复 IS 退出：

1. 受试者至少收到 100 x 10^6 darTregs
2. ALT 和碱性磷酸酶或 GGT 保持在正常范围内或
3. 对于如上定义的肝脏测试升高的受试者，darTregs 输注后 6-10 天的肝活检局部病理学读数根据 Banff 标准没有 AR
4. darTregs 输注后不迟于 14 天恢复停药
5. 现场首席调查员确定研究对象恢复 IS 退出是可以接受的。