Донорские аллоантиген-реактивные Treg (darTregs) для снижения уровня ингибитора кальциневрина (CNI) (ARTEMIS)

Критерии включения в исследование:

• Субъекты, которые соответствуют всем следующим критериям, имеют право на зачисление:

  1. Способен понять и дать информированное согласие
  2. Получили первичную, одиночную трансплантацию печени от живого донора более 24 месяцев и менее 84 месяцев назад.
  3. Иметь живого донора, который готов дать согласие на однократный забор крови в объеме 100 мл, чтобы обеспечить производство донорских аллоантиген-реактивных регуляторных Т-клеток (darTregs).
  4. Возраст от восемнадцати до 70 лет на момент поступления/согласия на учебу
  5. Результаты функционального теста печени (LFT): аланинаминотрансфераза (ALT) постоянно
  6. В настоящее время получает ингибитор кальциневрина (CNI) с 12-часовыми минимальными уровнями последовательно

  7. В настоящее время получает монотерапию CNI или CNI и одно из следующего:

     1. Преднизолон: максимальная доза 5 мг в день.
     2. Микофенолата мофетил (ММФ): максимальная доза 500 мг два раза в день для Селлсепта или 360 мг два раза в день для Майфортика.
  8. Участники женского и мужского пола с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование эффективных методов контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования.

  9. Если в анамнезе гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), реципиенты трансплантации печени (ТП), у которых есть:

     1. α-фетопротеин (АФП) менее 100 мкг/л во время трансплантации И

     2. Эксплантированная печень:

        • с опухолевой массой в пределах миланских критериев и
        • без макро- или микрососудистой инвазии и
        • без поражений с низкодифференцированным ГЦК и
        • без морфологии холангиокарциномы
     3. Оценка риска рецидива опухоли после трансплантации (RETREAT) Балл меньше или равен 3

  10. Если в анамнезе ГЦК, на момент зачисления субъекты также должны:

      1. Быть 36 месяцев или более после трансплантации И

      2. Без признаков рецидива ГЦК, определяемого как:

         • АФП в пределах нормы для выполнения лабораторных работ;
         • Подтверждающая КТ органов грудной клетки и
         • Подтверждающая КТ или МРТ брюшной полости и таза.

  11. Если в анамнезе вирус гепатита С (ВГС), реципиенты должны быть:

      1. Излечение от ВГС, определяемое по достижению устойчивого вирусологического ответа (УВО) и превышающее или равное шести месяцам после окончания лечения
      2. РНК ВГС отрицательный на момент включения в исследование

Критерии исключения из зачисления на исследование:

• Участники, соответствующие любому из этих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

  1. Трансплантация при заболеваниях печени, вторичных по отношению к аутоиммунным заболеваниям (например, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит или первичный билиарный цирроз)
  2. Совпадают по обоим локусам человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-DR с донором
  3. Трансплантация органов, тканей или клеток до или после первичной трансплантации печени от единственного живого донора
  4. Для субъектов с гепатитом В определяемая ДНК вируса гепатита В (ВГВ)
  5. История злокачественных новообразований в течение 5 лет после регистрации. Допускается наличие в анамнезе адекватно пролеченной карциномы шейки матки in situ и/или рака кожи (базальноклеточного или плоскоклеточного).
  6. Серологические признаки иммунодефицита человека 1 или 2 инфекция
  7. Серонегативность к вирусу Эпштейна-Барра (ВЭБ) (наивные ВЭБ), если живой донор является серопозитивным к ВЭБ
  8. Серонегативность по цитомегаловирусу (ЦМВ) (ЦМВ-наивное), если живой донор является ЦМВ-серопозитивным
  9. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 50 мл/мин/1,73 м^2 на момент зачисления
  10. Эпизод острого отторжения (AR) в течение одного года после зачисления
  11. Системное заболевание, требующее или, вероятно, требующее периодического или хронического иммуносупрессивного (ИС) приема наркотиков
  12. Любое хроническое состояние, при котором антикоагулянтная терапия не может быть безопасно прервана для проведения биопсии печени.
  13. Положительный тест на беременность
  14. Участие в любых других исследованиях, в которых участвовали исследуемые препараты или схемы в предыдущем году.
  15. Любое другое состояние, по мнению исследователя, которое увеличивает риск инфузии darTreg или препятствует безопасному участию в исследовании.
  16. Нежелание или неспособность соблюдать требования и процедуры исследования
  17. Скрининговая биопсия печени с любым из следующих гистологических критериев, определяемых показаниями главного патологоанатома.

Критерии включения darTregs Infusion:

• Субъекты должны соответствовать всем критериям ниже, чтобы получить инфузию darTregs:

  1. Стабильные печеночные пробы, определяемые как АЛТ и либо щелочная фосфатаза, либо ГГТ либо в пределах нормы, либо
  2. Отсутствие обнаруживаемой циркулирующей ДНК EBV или CMV до инфузии Treg, оцененной во время сбора PBMC для производства
  3. Для субъектов с вирусом гепатита B (HBV) отсутствие обнаруживаемой циркулирующей ДНК HBV, оцененной во время сбора PBMC для производства
  4. Способен понять и дать информированное согласие.

Критерии исключения для инфузий darTregs:

Субъекты, которые соответствуют любому из этих критериев, не имеют права на инфузию darTregs:

1. Диагностика АР после начала отмены ИС
2. Любая вакцинация, сделанная в течение 28 дней до сбора Treg для производства Treg.
3. Получение вакцины в течение 14 дней до введения Treg.
4. Неприемлемый продукт darTregs
5. Положительный тест на беременность
6. Клинические признаки вирусного синдрома менее чем за 7 дней до инфузии darTregs.

Критерии включения для возобновления отмены ИС после инфузии darTregs:

Субъекты имеют право возобновить отмену ИС после инфузии darTregs, если соблюдены все критерии, указанные ниже:

1. Субъект получил не менее 100 x 10^6 darTreg.
2. АЛТ и либо щелочная фосфатаза, либо ГГТ остаются в пределах нормы или
3. Для субъектов с повышенными печеночными тестами, как определено выше, результаты биопсии печени через 6-10 дней после инфузии darTregs не сопровождаются АР в соответствии с критериями Банфа.
4. Отмену ИС возобновляют не позднее чем через 14 дней после инфузии дарТрег.
5. Главный исследователь Центра определяет, что субъект исследования может возобновить отмену ИС.