Dawca Alloantigen Reactive Treg (darTregs) do redukcji inhibitora kalcyneuryny (CNI) (ARTEMIS)

Kryteria włączenia do badania:

• Do rejestracji kwalifikują się osoby, które spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  1. Potrafi zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę
  2. Otrzymali pierwotny przeszczep wątroby od jedynego żywego dawcy ponad 24 miesiące i mniej niż 84 miesiące temu
  3. Mieć żywego dawcę, który zgodzi się na jednorazowe pobranie 100 ml krwi w celu umożliwienia wytworzenia alloantygenowych reaktywnych limfocytów T regulatorowych dawcy (darTregs)
  4. Wiek od 18 do 70 lat w momencie rozpoczęcia studiów/wyrażenia zgody
  5. Wyniki testu czynnościowego wątroby (LFT): Czy aminotransferaza alaninowa (ALT) jest stale
  6. Obecnie otrzymuje inhibitor kalcyneuryny (CNI) z 12-godzinnymi minimalnymi poziomami

  7. Obecnie otrzymuje monoterapię CNI lub CNI i jedno z poniższych:

     1. Prednizon: maksymalna dawka 5 mg na dobę
     2. Mykofenolan mofetylu (MMF): maksymalna dawka 500 mg podawana dwa razy na dobę dla Cellcept lub 360 mg dwa razy na dobę dla Myfortic.
  8. Kobiety i mężczyźni z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod kontroli urodzeń w czasie trwania badania.

  9. Jeśli historia raka wątrobowokomórkowego (HCC), biorcy przeszczepu wątroby (LT), którzy mają:

     1. α-fetoproteina (AFP) poniżej 100 μg/l w momencie przeszczepu ORAZ

     2. Eksplantowana wątroba:

        • z masą guza w ramach kryteriów mediolańskich i
        • bez inwazji makro- lub mikronaczyniowej i
        • bez zmian ze słabo zróżnicowanym HCC i
        • bez morfologii raka dróg żółciowych
     3. Ocena ryzyka nawrotu guza po przeszczepie (RETREAT) Wynik mniejszy lub równy 3

  10. Jeśli historia HCC, w momencie rejestracji, badani muszą również:

      1. Mieć 36 miesięcy lub więcej po przeszczepie ORAZ

      2. Bez dowodów nawrotu HCC definiowanego jako:

         • AFP w granicach normy dla wykonywania laboratorium;
         • Potwierdzająca TK klatki piersiowej i
         • Potwierdzające CT lub MRI jamy brzusznej i miednicy.

  11. Jeśli w przeszłości występował wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), biorcy muszą być:

      1. Wyleczony z HCV zgodnie z definicją osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) i być większy lub równy sześć miesięcy po zakończeniu leczenia
      2. HCV RNA ujemny w momencie włączenia do badania

Kryteria wykluczenia z rejestracji na badanie:

• Uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do rejestracji na studia:

  1. Przeszczep w przypadku choroby wątroby wtórnej do choroby autoimmunologicznej (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych lub pierwotna marskość żółciowa wątroby)
  2. Dopasowano oba loci antygenu ludzkich leukocytów (HLA)-DR do dawcy
  3. Przeszczep narządu, tkanki lub komórki przed lub po pierwotnym przeszczepie wątroby od żyjącego dawcy
  4. W przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wykrywalne DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).
  5. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat od rejestracji. Dozwolona będzie historia odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ i/lub raka skóry (podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego).
  6. Serologiczne dowody zakażenia ludzkim niedoborem odporności 1 lub 2
  7. Seronegatywność wirusa Epsteina-Barra (EBV) (naiwny EBV), jeśli żywy dawca jest seropozytywny w kierunku EBV
  8. Seronegatywność w stosunku do wirusa cytomegalii (CMV) (osoby nieleczone w kierunku CMV), jeśli żywy dawca jest seropozytywny w kierunku CMV
  9. Obliczony współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) mniejszy niż 50 ml/min/1,73 m^2 w momencie rejestracji
  10. Epizod ostrego odrzucenia (AR) w ciągu jednego roku od rejestracji
  11. Choroba ogólnoustrojowa wymagająca lub mogąca wymagać nawracającego lub przewlekłego przyjmowania leków immunosupresyjnych (IS).
  12. Każdy stan przewlekły, w przypadku którego nie można bezpiecznie przerwać leczenia przeciwzakrzepowego w celu wykonania biopsji wątroby
  13. Pozytywny test ciążowy
  14. Uczestnictwo w jakichkolwiek innych badaniach, które obejmowały badane leki lub schematy w poprzednim roku
  15. Każdy inny stan, w ocenie badacza, który zwiększa ryzyko infuzji darTregs lub uniemożliwia bezpieczny udział w badaniu
  16. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań i procedur badania
  17. Przesiewowa biopsja wątroby z dowolnym z poniższych kryteriów histologicznych, zgodnie z odczytem centralnego patologa.

DarTregs Infuzja Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby otrzymać infuzję darTregs:

  1. Stabilne wyniki testów wątrobowych, określone jako aktywność AlAT i fosfatazy alkalicznej lub GGT w granicach normy LUB
  2. Brak wykrywalnego krążącego DNA EBV lub CMV przed infuzją Treg, ocenione w czasie pobierania PBMC do produkcji
  3. W przypadku pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), niewykrywalnym krążącym DNA HBV, ocenianym w czasie pobierania PBMC do produkcji
  4. Potrafi zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia z infuzji darTregs:

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do infuzji darTregs:

1. Diagnoza ANN po rozpoczęciu wycofywania IS
2. Każde szczepienie podane w ciągu 28 dni przed pobraniem Treg do produkcji Treg
3. Otrzymanie szczepienia w ciągu 14 dni przed infuzją Treg
4. Niedopuszczalny produkt darTregs
5. Pozytywny test ciążowy
6. Kliniczne objawy zespołu wirusowego mniej niż 7 dni przed infuzją darTregs.

Kryteria włączenia do wznowienia wycofania IS po infuzji darTregs:

Pacjenci kwalifikują się do wznowienia odstawienia IS po infuzji darTregs, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Tester otrzymał co najmniej 100 x 10^6 darTregów
2. ALT i fosfataza zasadowa lub GGT pozostają w granicach normy lub
3. W przypadku pacjentów z podwyższonymi wynikami testów wątrobowych, jak zdefiniowano powyżej, lokalny wynik biopsji wątroby 6-10 dni po infuzji darTregs jest bez AR zgodnie z kryteriami Banffa
4. Odstawienie IS zostaje wznowione nie później niż 14 dni po infuzji darTregs
5. Główny badacz ośrodka stwierdza, że ​​akceptowalne jest wznowienie odstawienia IS przez badanego.