Donor alloantigén reaktív tregek (darTregek) a kalcineurin-inhibitor (CNI) csökkentésére (ARTEMIS)

Tanulmányi felvételi kritériumok:

• Azok a tantárgyak jelentkezhetnek, akik az alábbi feltételek mindegyikének megfelelnek:

  1. Képes megérteni és tájékozott beleegyezést adni
  2. Több mint 24 hónapja, de kevesebb mint 84 hónapja kaptak elsődleges, magányos élődonoros májátültetést
  3. Olyan élő donorral kell rendelkeznie, aki hajlandó beleegyezni egy egyszeri 100 ml-es vérvételbe, hogy lehetővé tegye a donor alloantigénreaktív szabályozó T-sejtek (darTregek) előállítását.
  4. Tizennyolc és 70 év közötti a tanulmányba való belépés/beleegyezés időpontjában
  5. Májfunkciós teszt (LFT) eredményei: az alanin aminotranszferáz (ALT) állandó
  6. Jelenleg kalcineurin-inhibitort (CNI) kap folyamatosan 12 órás minimális szinttel

  7. Jelenleg CNI-monoterápiában vagy CNI-ben részesül, és a következők egyikét:

     1. Prednizon: maximális napi adag 5 mg
     2. Mikofenolát-mofetil (MMF): a maximális adag 500 mg naponta kétszer a Cellcept vagy 360 mg naponta kétszer a Myfortic esetében.
  8. A reproduktív potenciállal rendelkező női és férfi résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálat időtartama alatt hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak.

  9. Ha a kórelőzményben hepatocelluláris karcinóma (HCC), májátültetett (LT) recipiensek, akik:

     1. α-fetoprotein (AFP) kevesebb, mint 100 μg/l a transzplantáció idején ÉS

     2. Kiültetett máj:

        • tumorterheléssel a milánói kritériumokon belül és
        • makro- vagy mikrovaszkuláris invázió nélkül és
        • elváltozások nélkül rosszul differenciált HCC és
        • cholangiocarcinoma morfológia nélkül
     3. A tumor kiújulásának kockázatbecslése a transzplantáció után (RETREAT) 3 vagy annál kisebb pontszám

  10. Ha a kórelőzmény HCC-vel rendelkezik, a beiratkozáskor a tantárgyaknak még:

      1. Legyen 36 hónapos vagy több a transzplantáció után ÉS

      2. Az ismétlődő HCC bizonyítéka nélkül:

         • AFP a normál határokon belül a laboratórium elvégzéséhez;
         • Megerősítő mellkasi CT és
         • A has és a medence megerősítő CT vagy MRI vizsgálata.

  11. Ha a kórelőzményben hepatitis C vírus (HCV) szerepel, a recipienseknek a következőknek kell lenniük:

      1. Meggyógyult a HCV-ből, amint azt a tartós virológiai válasz (SVR) elérése határozza meg, és a kezelés befejezése után hat hónapnál nagyobb vagy egyenlő
      2. HCV RNS negatív a vizsgálatba való beiratkozáskor

Tanulmányi felvételi kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt tanulmányi felvételen:

  1. Transzplantáció autoimmun betegség másodlagos májbetegsége miatt (pl. autoimmun hepatitis, primer szklerotizáló cholangitis vagy primer biliaris cirrhosis)
  2. Mindkét humán leukocita antigén (HLA)-DR lókusznál illeszkedik a donorhoz
  3. Szerv-, szövet- vagy sejttranszplantáció az elsődleges magányos élődonoros májátültetés előtt vagy után
  4. Hepatitis B-ben szenvedő betegeknél kimutatható hepatitis B vírus (HBV) DNS
  5. Rosszindulatú daganat a kórtörténetében a felvételt követő 5 éven belül. Megfelelően kezelt in situ méhnyakkarcinóma és/vagy bőrrák (bazális vagy laphámsejtes) anamnézisében megengedett.
  6. A humán immunhiányos 1. vagy 2. fertőzés szerológiai bizonyítéka
  7. Epstein Barr vírus (EBV) szeronegativitás (EBV naiv), ha az élő donor EBV szeropozitív
  8. Citomegalovírus (CMV) szeronegativitás (CMV naiv), ha az élő donor CMV szeropozitív
  9. Számított glomeruláris szűrési sebesség (GFR) kevesebb, mint 50 ml/perc/1,73 m^2 a beiratkozáskor
  10. Az akut elutasítás (AR) epizódja a beiratkozást követő egy éven belül
  11. Szisztémás betegség, amely ismétlődő vagy krónikus immunszuppressziós (IS) kábítószer-használatot tesz szükségessé vagy valószínűsíthetően szükségessé tesz
  12. Bármilyen krónikus állapot, amelynél az antikoagulációt nem lehet biztonságosan megszakítani májbiopsziára
  13. Pozitív terhességi teszt
  14. Részvétel minden más olyan vizsgálatban, amely az előző évben vizsgált gyógyszereket vagy kezelési rendet tartalmazott
  15. Bármilyen egyéb olyan állapot a vizsgáló megítélése szerint, amely növeli a darTregs infúzió kockázatát vagy megakadályozza a biztonságos vizsgálatban való részvételt
  16. Nem hajlandó vagy nem tudja betartani a tanulmányi követelményeket és eljárásokat
  17. Májbiopszia szűrése az alábbi szövettani kritériumok bármelyikével, amelyet egy központi patológus leolvasása határoz meg.

darTregs infúzió bekerülési kritériumai:

• Az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi feltételeknek, hogy darTregs infúziót kaphassanak:

  1. Stabil májteszt, definíció szerint ALT és alkalikus foszfatáz vagy GGT vagy a normál határokon belül VAGY
  2. Nem volt kimutatható keringő EBV vagy CMV DNS a Treg infúzió előtt, a PBMC gyártás céljából történő gyűjtése során értékelték
  3. Hepatitis B vírusban (HBV) szenvedő alanyoknál nincs kimutatható keringő HBV DNS, amelyet a PBMC gyártás céljából történő gyűjtése során értékeltek
  4. Képes megérteni és tájékozott beleegyezést adni.

darTregs infúzió kizárási kritériumai:

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem jogosultak darTregs infúzióra:

1. Az AR diagnózisa az IS-elvonás megkezdése után
2. Bármilyen oltás, amelyet a Treg gyűjtése előtt 28 napon belül adtak be a Treg előállításához
3. A Treg infúziót megelőző 14 napon belül megkapta a vakcinát
4. Elfogadhatatlan darTregs termék
5. Pozitív terhességi teszt
6. A vírusszindróma klinikai bizonyítéka kevesebb mint 7 nappal a darTregs infúzió beadása előtt.

Bevételi kritériumok az IS-kivonás folytatásához a darTregs infúzió után:

Az alanyok jogosultak az IS-elvonás folytatására a darTregs infúzió után, ha az alábbi feltételek teljesülnek:

1. Az alany legalább 100 x 10^6 darTreget kapott
2. Az ALT és akár az alkalikus foszfatáz, akár a GGT a normál határokon belül marad, ill
3. Azoknál az alanyoknál, akiknél a májteszt a fent meghatározottak szerint emelkedett, a májbiopszia helyi patológiás leolvasása a darTregs infúzió után 6-10 nappal a Banff-kritériumok szerint AR-mentes.
4. Az IS-elvonás legkésőbb 14 nappal a darTregs infúzió után folytatódik
5. A helyszín vezető kutatója úgy ítéli meg, hogy a vizsgálat alanyának elfogadható az IS visszavonása.