Tregs réactifs aux alloantigènes donneurs (darTregs) pour la réduction des inhibiteurs de la calcineurine (CNI) (ARTEMIS)

Critères d'inclusion pour l'inscription à l'étude :

• Les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour l'inscription:

  1. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé
  2. Avoir reçu une greffe de foie de donneur vivant primaire, solitaire, il y a plus de 24 mois et moins de 84 mois
  3. Avoir un donneur vivant qui est prêt à consentir à une prise de sang unique de 100 ml pour permettre la fabrication de cellules T régulatrices réactives alloantigènes du donneur (darTregs)
  4. 18 à 70 ans au moment de l'entrée / du consentement à l'étude
  5. Résultats du test de la fonction hépatique (LFT) : ayez régulièrement de l'alanine aminotransférase (ALT)
  6. Reçoit actuellement un inhibiteur de la calcineurine (CNI) avec des niveaux de dépression de 12 heures de manière constante

  7. Recevez actuellement une monothérapie CNI ou CNI et l'un des éléments suivants :

     1. Prednisone : dose maximale de 5 mg par jour
     2. Mycophénolate mofétil (MMF) : dose maximale de 500 mg administrée deux fois par jour pour Cellcept ou 360 mg deux fois par jour pour Myfortic.
  8. Les participants féminins et masculins ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant toute la durée de l'étude.

  9. En cas d'antécédents de carcinome hépatocellulaire (CHC), les receveurs d'une transplantation hépatique (LT) qui ont :

     1. α-foetoprotéine (AFP) inférieure à 100 μg/L au moment de la greffe ET

     2. Foie explanté :

        • avec une charge tumorale dans les critères de Milan et
        • sans envahissement macro- ou micro-vasculaire et
        • sans aucune lésion avec un CHC peu différencié et
        • sans morphologie de cholangiocarcinome
     3. Estimation du risque de récidive tumorale après greffe (RETREAT) Score inférieur ou égal à 3

  10. En cas d'antécédents de CHC, au moment de l'inscription, les sujets doivent également :

      1. Être 36 mois ou plus après la greffe ET

      2. Sans signe de CHC récurrent défini comme :

         • AFP dans les limites normales pour un laboratoire performant ;
         • TDM thoracique de confirmation et
         • CT ou IRM de confirmation de l'abdomen et du bassin.

  11. En cas d'antécédents de virus de l'hépatite C (VHC), les receveurs doivent être :

      1. Guéri du VHC tel que défini par l'obtention d'une réponse virologique soutenue (RVS) et être supérieur ou égal à six mois après la fin du traitement
      2. ARN du VHC négatif au moment de l'inscription à l'étude

Critères d'exclusion d'inscription à l'étude :

• Les participants qui répondent à l'un de ces critères ne sont pas éligibles pour l'inscription à l'étude :

  1. Greffe pour une maladie du foie secondaire à une maladie auto-immune (par ex. hépatite auto-immune, cholangite sclérosante primitive ou cirrhose biliaire primitive)
  2. Apparié aux deux loci de l'antigène leucocytaire humain (HLA)-DR au donneur
  3. Greffe d'organe, de tissu ou de cellule avant ou après la première greffe de foie d'un donneur vivant solitaire
  4. Pour les sujets atteints d'hépatite B, ADN détectable du virus de l'hépatite B (VHB)
  5. Antécédents de malignité dans les 5 ans suivant l'inscription. Des antécédents de carcinome cervical in situ et/ou de cancer de la peau (basocellulaire ou épidermoïde) traités de manière adéquate seront autorisés.
  6. Preuve sérologique d'infection par le déficit immunitaire humain 1 ou 2
  7. Séronégativité pour le virus d'Epstein Barr (EBV) (naïf à l'EBV) si le donneur vivant est séropositif à l'EBV
  8. Séronégativité au cytomégalovirus (CMV) (naïve au CMV) si le donneur vivant est séropositif au CMV
  9. Débit de filtration glomérulaire calculé (DFG) inférieur à 50 mL/min/1,73 m^2 au moment de l'inscription
  10. Un épisode de rejet aigu (RA) dans l'année suivant l'inscription
  11. Maladie systémique nécessitant ou susceptible de nécessiter l'utilisation récurrente ou chronique de médicaments immunosuppresseurs (IS)
  12. Toute affection chronique pour laquelle l'anticoagulation ne peut être interrompue en toute sécurité pour une biopsie du foie
  13. Test de grossesse positif
  14. Participation à toute autre étude impliquant des médicaments expérimentaux ou des schémas thérapeutiques au cours de l'année précédente
  15. Toute autre condition, selon le jugement de l'investigateur, qui augmente le risque de perfusion de darTregs ou empêche une participation sûre à l'essai
  16. Refus ou incapacité de se conformer aux exigences et aux procédures de l'étude
  17. Dépistage d'une biopsie hépatique avec l'un des critères histologiques suivants, tel que déterminé par la lecture d'un pathologiste central.

Critères d'inclusion de la perfusion darTregs :

• Les sujets doivent répondre à tous les critères ci-dessous pour recevoir la perfusion de darTregs :

  1. Tests hépatiques stables, définis comme ALT et phosphatase alcaline ou GGT soit dans les limites normales OU
  2. Aucun EBV ou CMV circulant détectable avant la perfusion de Treg, évalué au moment de la collecte des PBMC pour la fabrication
  3. Pour les sujets porteurs du virus de l'hépatite B (VHB), pas d'ADN du VHB circulant détectable, évalué au moment de la collecte des PBMC pour la fabrication
  4. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé.

Critères d'exclusion de la perfusion darTregs :

Les sujets qui répondent à l'un de ces critères ne sont pas éligibles pour la perfusion de darTregs :

1. Diagnostic de RA après initiation du sevrage IS
2. Toute vaccination administrée dans les 28 jours précédant la collecte de Treg pour la production de Treg
3. Réception d'une vaccination dans les 14 jours précédant la perfusion de Treg
4. Produit darTregs inacceptable
5. Test de grossesse positif
6. Preuve clinique du syndrome viral moins de 7 jours avant la perfusion de darTregs.

Critères d'inclusion pour la reprise du retrait IS après la perfusion de darTregs :

Les sujets sont éligibles pour reprendre le sevrage IS après la perfusion de darTregs si tous les critères ci-dessous sont remplis :

1. Le sujet a reçu au moins 100 x 10^6 darTregs
2. L'ALT et la phosphatase alcaline ou la GGT restent dans les limites normales ou
3. Pour les sujets avec des tests hépatiques élevés tels que définis ci-dessus, la lecture pathologique locale de la biopsie hépatique 6 à 10 jours après la perfusion de darTregs est sans RA selon les critères de Banff
4. Le sevrage de l'IS reprend au plus tard 14 jours après la perfusion de darTregs
5. L'investigateur principal du site détermine qu'il est acceptable que le sujet de l'étude reprenne le sevrage de l'IS.