Donor Alloantigen Reactive Tregs (darTregs) pro redukci kalcineurinového inhibitoru (CNI) (ARTEMIS)

Kritéria pro zařazení do studia:

• Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, jsou způsobilé k zápisu:

  1. Umět porozumět a poskytnout informovaný souhlas
  2. Dostali primární, solitární, transplantaci jater od žijícího dárce před více než 24 měsíci a méně než před 84 měsíci
  3. Mít žijícího dárce, který je ochoten souhlasit s jednorázovým odběrem krve 100 ml, aby umožnil výrobu dárcovských Alloantigen reaktivních regulačních T buněk (darTregs)
  4. Osmnáct až 70 let v době vstupu/souhlasu ke studiu
  5. Výsledky jaterních testů (LFT): mají konzistentní alaninaminotransferázu (ALT).
  6. V současné době dostává kalcineurinový inhibitor (CNI) s 12hodinovými minimálními hladinami trvale

  7. V současné době dostáváte monoterapii CNI nebo CNI a jednu z následujících:

     1. Prednison: maximální dávka 5 mg denně
     2. Mykofenolát mofetil (MMF): maximální dávka 500 mg podávaná dvakrát denně pro Cellcept nebo 360 mg dvakrát denně pro Myfortic.
  8. Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce po dobu trvání studie.

  9. Pokud máte v anamnéze hepatocelulární karcinom (HCC), příjemci transplantace jater (LT), kteří mají:

     1. α-fetoprotein (AFP) méně než 100 μg/l v době transplantace A

     2. Explantovaná játra:

        • s nádorovou zátěží v rámci milánských kritérií a
        • bez makro- nebo mikrovaskulární invaze a
        • bez jakýchkoli lézí se špatně diferencovaným HCC a
        • bez morfologie cholangiokarcinomu
     3. Odhad rizika recidivy nádoru po transplantaci (RETREAT) Skóre menší nebo rovno 3

  10. Pokud je HCC v anamnéze, v době zápisu musí subjekty také:

      1. Být 36 měsíců nebo více po transplantaci A

      2. Bez důkazu recidivujícího HCC definovaného jako:

         • AFP v normálních limitech pro provádění laboratoře;
         • Potvrzující CT hrudníku a
         • Potvrzující CT nebo MRI břicha a pánve.

  11. Pokud je v anamnéze virus hepatitidy C (HCV), příjemci musí být:

      1. Vyléčení HCV, jak je definováno dosažením trvalé virologické odpovědi (SVR) a je větší nebo rovné šest měsíců po ukončení léčby
      2. HCV RNA negativní v době zařazení do studie

Kritéria vyloučení ze zápisu do studia:

• Účastníci, kteří splňují některé z těchto kritérií, nejsou způsobilí k zápisu do studia:

  1. Transplantace pro jaterní onemocnění sekundární k autoimunitnímu onemocnění (např. autoimunitní hepatitida, primární sklerotizující cholangitida nebo primární biliární cirhóza)
  2. V obou lokusech lidského leukocytárního antigenu (HLA)-DR se shoduje s dárcem
  3. Transplantace orgánu, tkáně nebo buněk před nebo po primární transplantaci jater od žijícího dárce
  4. Pro subjekty s hepatitidou B detekovatelnou DNA viru hepatitidy B (HBV).
  5. Historie malignity do 5 let od zařazení. Anamnéza adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku a/nebo rakoviny kůže (bazální nebo dlaždicobuněčné) bude povolena.
  6. Sérologický důkaz infekce lidské imunodeficience 1 nebo 2
  7. Séronegativita viru Epstein Barr (EBV) (nenaivní EBV), pokud je žijící dárce séropozitivní na EBV
  8. Séronegativita cytomegaloviru (CMV) (naivní CMV), pokud je žijící dárce séropozitivní na CMV
  9. Vypočtená rychlost glomerulární filtrace (GFR) méně než 50 ml/min/1,73 m^2 v době zápisu
  10. Epizoda akutního odmítnutí (AR) do jednoho roku od registrace
  11. Systémové onemocnění vyžadující nebo pravděpodobně vyžadující rekurentní nebo chronickou imunosupresi (IS) užívání drog
  12. Jakýkoli chronický stav, u kterého nelze antikoagulaci bezpečně přerušit kvůli jaterní biopsii
  13. Pozitivní těhotenský test
  14. Účast na jakýchkoli jiných studiích, které se týkaly zkoumaných léků nebo režimů v předchozím roce
  15. Jakýkoli jiný stav, podle úsudku zkoušejícího, který zvyšuje riziko infuze darTregs nebo brání bezpečné účasti ve studii
  16. Neochota nebo neschopnost dodržovat studijní požadavky a postupy
  17. Screeningová jaterní biopsie s kterýmkoli z následujících histologických kritérií, jak je stanoveno na základě údajů centrálního patologa.

Kritéria pro inkluzi darTregs:

• Subjekty musí splnit všechna níže uvedená kritéria, aby dostaly infuzi darTregs:

  1. Stabilní jaterní testy, definované jako ALT a buď alkalická fosfatáza nebo GGT buď v normálních mezích NEBO
  2. Žádná detekovatelná cirkulující EBV nebo CMV DNA před infuzí Treg, hodnoceno v době odběru PBMC pro výrobu
  3. U subjektů s virem hepatitidy B (HBV), bez detekovatelné cirkulující HBV DNA, hodnocené v době odběru PBMC pro výrobu
  4. Umět porozumět a poskytnout informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení infuze darTregs:

Subjekty, které splňují kterékoli z těchto kritérií, nejsou způsobilé pro infuzi darTregs:

1. Diagnóza AR po zahájení vysazení IS
2. Jakékoli očkování podané během 28 dnů před odběrem Treg pro produkci Treg
3. Obdržení očkování během 14 dnů před infuzí Treg
4. Nepřijatelný produkt darTregs
5. Pozitivní těhotenský test
6. Klinické známky virového syndromu méně než 7 dní před infuzí darTregs.

Kritéria pro zahrnutí pro obnovení odběru IS po infuzi darTregs:

Subjekty mají nárok na obnovení odběru IS po infuzi darTregs, pokud jsou splněna všechna níže uvedená kritéria:

1. Subjekt obdržel alespoň 100 x 10^6 darTregs
2. ALT a buď alkalická fosfatáza nebo GGT zůstávají v normálních mezích resp
3. U subjektů se zvýšenými jaterními testy, jak je definováno výše, je místní patologický odečet jaterní biopsie 6-10 dní po infuzi darTregs bez AR podle Banffových kritérií
4. Vysazení IS se obnoví nejpozději 14 dní po infuzi darTregs
5. Hlavní zkoušející určí, že je přijatelné, aby subjekt studie obnovil stažení IS.