Donor Alloantigeen Reactive Tregs (darTregs) voor Calcineurin Inhibitor (CNI) Reductie (ARTEMIS)

Inclusiecriteria voor studie-inschrijving:

• Onderwerpen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor inschrijving:

  1. In staat om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
  2. Meer dan 24 maanden en minder dan 84 maanden geleden een primaire, solitaire, levende donorlevertransplantatie hebben ondergaan
  3. Een levende donor hebben die bereid is in te stemmen met een eenmalige bloedafname van 100 ml om de productie van Donor Alloantigen Reactive Regulatory T-cellen (darTregs) mogelijk te maken
  4. Achttien tot 70 jaar oud op het moment van toelating tot de studie
  5. Leverfunctietest (LFT) resultaten: heb constant Alanine Aminotransferase (ALT).
  6. Krijgt momenteel consistent een calcineurineremmer (CNI) met een dalspiegel van 12 uur

  7. Ontvangt momenteel CNI-monotherapie of CNI en een van de volgende:

     1. Prednison: maximale dosis van 5 mg per dag
     2. Mycofenolaatmofetil (MMF): maximale dosis van 500 mg tweemaal daags toegediend voor Cellcept of 360 mg tweemaal daags voor Myfortic.
  8. Vrouwelijke en mannelijke deelnemers met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van het onderzoek.

  9. Als voorgeschiedenis van hepatocellulair carcinoom (HCC), levertransplantatie (LT) ontvangers die:

     1. α-foetoproteïne (AFP) minder dan 100 μg/L op het moment van transplantatie EN

     2. Geëxplanteerde lever:

        • met tumorlast binnen de criteria van Milaan en
        • zonder macro- of microvasculaire invasie en
        • zonder laesies met slecht gedifferentieerde HCC en
        • zonder cholangiocarcinoommorfologie
     3. Risicoschatting van tumorrecidief na transplantatie (RETREAT) Score kleiner dan of gelijk aan 3

  10. Als de geschiedenis van HCC, op het moment van inschrijving, moeten proefpersonen ook:

      1. 36 maanden of langer na de transplantatie zijn EN

      2. Zonder bewijs van terugkerende HCC gedefinieerd als:

         • AFP binnen normale grenzen voor uitvoerend laboratorium;
         • Bevestigende thorax-CT en
         • Bevestigende CT of MRI van de buik en het bekken.

  11. Als u een voorgeschiedenis heeft van het hepatitis C-virus (HCV), moeten de ontvangers zijn:

      1. Genezen van HCV zoals gedefinieerd door het bereiken van een aanhoudende virologische respons (SVR) en groter zijn dan of gelijk zijn aan zes maanden na het einde van de behandeling
      2. HCV RNA-negatief op het moment van inschrijving voor het onderzoek

Criteria voor uitsluiting van studie-inschrijving:

• Deelnemers die aan een van deze criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor inschrijving voor een studie:

  1. Transplantatie voor leverziekte secundair aan auto-immuunziekte (bijv. auto-immuunhepatitis, primaire scleroserende cholangitis of primaire biliaire cirrose)
  2. Gematcht op beide humane leukocytenantigeen (HLA)-DR-loci met de donor
  3. Orgaan-, weefsel- of celtransplantatie voorafgaand aan of na de primaire solitaire levende donor levertransplantatie
  4. Voor proefpersonen met hepatitis B, detecteerbaar hepatitis B-virus (HBV) DNA
  5. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar na inschrijving. Voorgeschiedenis van adequaat behandeld in-situ cervicaal carcinoom en/of huidkanker (basaal- of plaveiselcel) is toegestaan.
  6. Serologisch bewijs van humane immunodeficiëntie 1 of 2 infectie
  7. Epstein Barr Virus (EBV) seronegativiteit (EBV-naïef) als levende donor EBV-seropositief is
  8. Cytomegalovirus (CMV) seronegativiteit (CMV-naïef) als levende donor CMV-seropositief is
  9. Berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) minder dan 50 ml/min/1,73 m^2 op het moment van inschrijving
  10. Een episode van acute afstoting (AR) binnen één jaar na inschrijving
  11. Systemische ziekte die terugkerend of chronisch immunosuppressief drugsgebruik vereist of waarschijnlijk zal vereisen
  12. Elke chronische aandoening waarvoor antistolling niet veilig kan worden onderbroken voor leverbiopsie
  13. Positieve zwangerschapstest
  14. Deelname aan andere onderzoeken waarbij in het voorgaande jaar onderzoeksgeneesmiddelen of -regimes betrokken waren
  15. Elke andere aandoening, naar het oordeel van de onderzoeker, die het risico op darTregs-infusie verhoogt of veilige deelname aan het onderzoek verhindert
  16. Niet bereid of niet in staat zich te houden aan studievereisten en -procedures
  17. Screening van leverbiopsie met een van de volgende histologische criteria, zoals bepaald door de lezing van een centrale patholoog.

darTregs Infusion Opnamecriteria:

• Proefpersonen moeten aan alle onderstaande criteria voldoen om darTregs-infusie te krijgen:

  1. Stabiele levertesten, gedefinieerd als ALT en ofwel alkalische fosfatase ofwel GGT ofwel binnen normale grenzen OF
  2. Geen detecteerbaar circulerend EBV- of CMV-DNA voorafgaand aan Treg-infusie, beoordeeld op het moment van PBMC-afname voor fabricage
  3. Voor proefpersonen met hepatitis B-virus (HBV), geen detecteerbaar circulerend HBV-DNA, beoordeeld op het moment van PBMC-verzameling voor productie
  4. In staat om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.

Uitsluitingscriteria voor darTregs-infusie:

Onderwerpen die aan een van deze criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor darTregs-infusie:

1. Diagnose van AR na aanvang van IS-intrekking
2. Elke vaccinatie gegeven binnen 28 dagen voorafgaand aan Treg-verzameling voor Treg-productie
3. Ontvangst van een vaccinatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de Treg-infusie
4. Onaanvaardbaar darTregs-product
5. Positieve zwangerschapstest
6. Klinisch bewijs van viraal syndroom minder dan 7 dagen voorafgaand aan de darTregs-infusie.

Opnamecriteria voor hervatting van IS-intrekking na darTregs-infusie:

Onderwerpen komen in aanmerking om IS-ontwenning te hervatten na darTregs-infusie als aan alle onderstaande criteria is voldaan:

1. Onderwerp heeft minimaal 100 x 10^6 darTregs ontvangen
2. ALT en alkalische fosfatase of GGT blijven binnen normale grenzen of
3. Voor proefpersonen met verhoogde levertesten zoals hierboven gedefinieerd, is de lokale pathologielezing van leverbiopsie 6-10 dagen na infusie met darTregs zonder AR volgens de Banff-criteria
4. IS-ontwenning wordt uiterlijk 14 dagen na de darTregs-infusie hervat
5. De hoofdonderzoeker van de locatie stelt vast dat het acceptabel is dat de proefpersoon de IS-terugtrekking hervat.