Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Treg reattive alloantigene del donatore (darTregs) per la riduzione dell'inibitore della calcineurina (CNI) (ARTEMIS)

21 gennaio 2021 aggiornato da: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Sicurezza delle Treg reattive all'alloantigene del donatore per facilitare la riduzione al minimo e/o l'interruzione dell'immunosoppressione nei destinatari adulti di trapianto di fegato (CTOTC-12)

Questo studio di ricerca è rivolto ai riceventi di trapianto di fegato e ai rispettivi donatori viventi.

Lo scopo di questo studio è:

  1. Per vedere se è sicuro per i riceventi di fegato ricevere una dose di cellule T regolatorie reattive del donatore (Tregs)
  2. Per vedere se le Treg consentono a un ricevente di fegato di assumere meno o interrompere completamente i farmaci normalmente assunti dopo aver ricevuto un trapianto di organi.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

I medici somministrano farmaci chiamati immunosoppressori (IS) alle persone che ricevono un trapianto di fegato. L'IS deve essere assunto ogni giorno per evitare che il corpo danneggi il fegato trapiantato con un processo chiamato rigetto. I trapiantati di fegato di solito devono assumere questi farmaci per il resto della loro vita. Questi farmaci hanno effetti collaterali dannosi. I ricercatori stanno cercando modi per mantenere un fegato trapiantato funzionante normalmente con il minor numero possibile di farmaci IS. Trovare un modo per abbassare e quindi interrompere questi farmaci consentirà al ricevente del fegato di evitare effetti collaterali indesiderati.

Un'altra area di ricerca esamina come funzionano le cellule del sangue per rifiutare o accettare un trapianto di organi. Gli studi dimostrano che alcune delle cellule del ricevente, chiamate cellule T regolatorie (Tregs), possono svolgere un ruolo nell'accettazione del fegato trapiantato e nella prevenzione del rigetto.

Le Treg di un destinatario possono essere coltivate in laboratorio per aumentarne il numero. L'esposizione delle Treg del ricevente alle cellule del donatore di fegato stimolerà le Treg che riconoscono il donatore di fegato a crescere vigorosamente. Restituire queste Treg "reattive al donatore" al ricevente del trapianto attraverso una vena (per via endovenosa) potrebbe consentire a un ricevente di trapianto di fegato di assumere dosi più basse di IS, o forse di interromperle del tutto, senza rigettare il fegato.

Il team dello studio raccoglierà informazioni sull'infusione di Treg, sui test epatici e sulle dosi del farmaco durante l'astinenza da IS e su eventuali problemi che potrebbero sorgere nello studio. Saranno raccolte sangue, tessuto epatico e cellule buccali (guance) per i test di ricerca.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
        • University of California at San Francisco
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Northwestern University Comprehensive Transplant Ctr
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
        • Mayo Clinic in Rochester

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 14 anni a 66 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione per l'iscrizione allo studio:

  • Sono ammessi all'iscrizione i soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

    1. In grado di comprendere e fornire il consenso informato
    2. Hanno ricevuto un trapianto di fegato da donatore vivente primario, solitario, più di 24 mesi e meno di 84 mesi fa
    3. Avere un donatore vivente disposto ad acconsentire a un prelievo di sangue una tantum di 100 ml per consentire la produzione di cellule T regolatrici reattive alloantigeniche del donatore (darTregs)
    4. Età compresa tra i 18 ei 70 anni al momento dell'ingresso/consenso allo studio
    5. Risultati del test di funzionalità epatica (LFT): hanno costantemente alanina aminotransferasi (ALT).
    6. Attualmente riceve costantemente un inibitore della calcineurina (CNI) con livelli minimi di 12 ore

    7. Attualmente in monoterapia CNI o CNI e uno dei seguenti:

      1. Prednisone: dose massima di 5 mg al giorno
      2. Micofenolato mofetile (MMF): dose massima di 500 mg somministrata due volte al giorno per Cellcept o 360 mg due volte al giorno per Myfortic.
    8. I partecipanti di sesso femminile e maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite per la durata dello studio.

    9. Se la storia di carcinoma epatocellulare (HCC), riceventi di trapianto di fegato (LT) che hanno:

      1. α-fetoproteina (AFP) inferiore a 100 μg/L al momento del trapianto E

      2. Fegato espiantato:

        • con carico tumorale entro i criteri di Milano e
        • senza invasione macro o microvascolare e
        • senza alcuna lesione con HCC scarsamente differenziato e
        • senza morfologia del colangiocarcinoma
      3. Stima del rischio di recidiva del tumore dopo il trapianto (RETREAT) Punteggio inferiore o uguale a 3

    10. Se la storia di HCC, al momento dell'arruolamento, i soggetti devono anche:

      1. Avere 36 mesi o più dopo il trapianto E

      2. Senza evidenza di HCC ricorrente definito come:

        • AFP entro i limiti normali per l'esecuzione di laboratorio;
        • TC toracica di conferma e
        • TC o RM di conferma dell'addome e del bacino.

    11. Se la storia del virus dell'epatite C (HCV), i destinatari devono essere:

      1. Guarito dall'HCV come definito dal raggiungimento di una risposta virologica sostenuta (SVR) ed essere maggiore o uguale a sei mesi dopo la fine del trattamento
      2. HCV RNA negativo al momento dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione dall'iscrizione allo studio:

  • I partecipanti che soddisfano uno di questi criteri non sono idonei per l'iscrizione allo studio:

    1. Trapianto per malattia epatica secondaria a malattia autoimmune (ad es. epatite autoimmune, colangite sclerosante primitiva o cirrosi biliare primitiva)
    2. Abbinato a entrambi i loci dell'antigene leucocitario umano (HLA)-DR al donatore
    3. Trapianto di organi, tessuti o cellule prima o dopo il trapianto primario di fegato da donatore vivente solitario
    4. Per soggetti con epatite B, DNA rilevabile del virus dell'epatite B (HBV).
    5. Storia di malignità entro 5 anni dall'arruolamento. Sarà consentita una storia di carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato e/o cancro della pelle (a cellule basali o squamose).
    6. Evidenza sierologica di infezione da immunodeficienza umana 1 o 2
    7. Sieronegatività del virus di Epstein Barr (EBV) (EBV naïve) se il donatore vivente è sieropositivo per EBV
    8. Sieronegatività da citomegalovirus (CMV) (naïve al CMV) se il donatore vivente è sieropositivo al CMV
    9. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata inferiore a 50 ml/min/1,73 m^2 al momento dell'iscrizione
    10. Un episodio di Rifiuto Acuto (AR) entro un anno dall'arruolamento
    11. Malattia sistemica che richiede o potrebbe richiedere l'uso ricorrente o cronico di farmaci immunosoppressivi (IS).
    12. Qualsiasi condizione cronica per la quale l'anticoagulazione non può essere interrotta in modo sicuro per la biopsia epatica
    13. Test di gravidanza positivo
    14. Partecipazione a qualsiasi altro studio che ha coinvolto farmaci o regimi sperimentali nell'anno precedente
    15. Qualsiasi altra condizione, a giudizio dello sperimentatore, che aumenta il rischio di infusione di darTregs o impedisce la partecipazione sicura allo studio
    16. Riluttante o incapace di aderire ai requisiti e alle procedure di studio
    17. Biopsia epatica di screening con uno qualsiasi dei seguenti criteri istologici, come determinato dalla lettura di un patologo centrale.

Criteri di inclusione dell'infusione di darTregs:

  • I soggetti devono soddisfare tutti i criteri seguenti per ricevere l'infusione di darTregs:

    1. Test epatici stabili, definiti come ALT e fosfatasi alcalina o GGT entro limiti normali OPPURE
    2. Nessun DNA di EBV o CMV circolante rilevabile prima dell'infusione di Treg, valutato al momento della raccolta di PBMC per la produzione
    3. Per i soggetti con virus dell'epatite B (HBV), nessun HBV DNA circolante rilevabile, valutato al momento della raccolta delle PBMC per la produzione
    4. In grado di comprendere e fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione dell'infusione di darTregs:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non sono idonei per l'infusione di darTregs:

  1. Diagnosi di AR dopo l'inizio dell'astinenza da IS
  2. Qualsiasi vaccinazione somministrata entro 28 giorni prima della raccolta di Treg per la produzione di Treg
  3. Ricezione di una vaccinazione entro 14 giorni prima dell'infusione di Treg
  4. Prodotto darTregs inaccettabile
  5. Test di gravidanza positivo
  6. Evidenza clinica di sindrome virale meno di 7 giorni prima dell'infusione di darTregs.

Criteri di inclusione per la ripresa dell'astinenza da IS dopo l'infusione di darTregs:

I soggetti possono riprendere l'astinenza da IS dopo l'infusione di darTregs se tutti i criteri seguenti sono soddisfatti:

  1. Il soggetto ha ricevuto almeno 100 x 10^6 darTreg
  2. ALT e fosfatasi alcalina o GGT rimangono entro limiti normali o
  3. Per i soggetti con test epatici elevati come definito sopra, la lettura della patologia locale della biopsia epatica 6-10 giorni dopo l'infusione di darTregs è senza AR secondo i criteri di Banff
  4. Il ritiro IS riprende entro e non oltre 14 giorni dopo l'infusione di darTregs
  5. Il ricercatore principale del sito determina che è accettabile per il soggetto dello studio riprendere l'astinenza da IS.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: darTregs
Treg reattive alloantigene del donatore (darTregs). I partecipanti riceveranno una dose target di 400X10^6 darTregs (intervallo 300-500 x10^6) infusa per via endovenosa (IV) in un intervallo di circa 20-30 minuti
Biologico: darTregs
Una singola infusione endovenosa come descritto somministrato in un intervallo di 20-30 minuti con un attento monitoraggio prima, durante e dopo l'infusione.
Altri nomi:
  • Treg reattive alloantigene del donatore
Droga: Acetaminofene
Pre-medicazione per l'infusione di darTregs. Verrà somministrata una dose di 15 mg/kg da 30 a 60 minuti prima dell'infusione di darTregs.
Droga: Difenidramina
Pre-medicazione per l'infusione di darTregs. Una dose di 1-2 mg/kg di difenidramina verrà somministrata da 30 a 60 minuti prima dell'infusione di darTregs.
Altri nomi:
  • Difenidramina cloridrato
Droga: Immunosoppressione (IS) Ritiro
Soggetti: 1.) che soddisfano i criteri di ammissibilità allo studio ritireranno IS 2.) entreranno nello studio sulla monoterapia con inibitori della calcineurina (CNI) o un regime basato su CNI con Prednisone o MMF come secondo farmaco IS 3.) procederanno con modifiche in Dosaggio CNI secondo l'algoritmo di ritiro CNI del protocollo. Durante le ultime 2 settimane di ritiro IS (ad es. Passaggio 2 nell'algoritmo -CNI ridotto del 25%-"pre darTregs"), verrà infusa una singola dose di darTregs IV. Il soggetto procederà quindi, se idoneo, alla sospensione dell'IS entro 2 settimane dall'infusione. Ai soggetti idonei che soddisfano l'endpoint primario di riduzione del 75% della CNI rispetto al basale dopo darTregs verrà offerta l'opportunità di continuare la sospensione dell'IS fino alla completa interruzione dell'IS.
Altri nomi:
  • È ritiro
  • Regime IS basato su CNI
Procedura: Studio delle procedure obbligatorie
Prelievi di sangue (venipuntura); raccolta di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) mediante una procedura nota come leucaferesi o prelievo venoso; tampone buccale (guancia) per la tipizzazione HLA; biopsie epatiche (per protocollo e per causa).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti che hanno manifestato eventi avversi (EA) di grado 3 o superiore ritenuti attribuibili all'infusione di darTreg
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs
Il National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 è stato utilizzato per classificare la gravità di tutti gli eventi avversi. Si considerava che un partecipante avesse raggiunto questo endpoint se aveva manifestato almeno un evento avverso di grado 3 CTCAE o superiore ritenuto attribuibile (cioè considerato almeno possibilmente correlato) all'infusione di darTreg (reazione all'infusione, sindrome da rilascio di citochine).
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs
Numero di partecipanti con infezioni di grado 3 o superiore definite dallo studio
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs

Il seguente sistema di classificazione è stato applicato agli eventi avversi di infezione:

  • Grado 1: asintomatico; solo osservazione clinica o diagnostica; intervento solo con antibiotici orali, antifungini o agenti antivirali; nessun intervento invasivo richiesto
  • Grado 2: sintomatico; intervento con antibiotico per via endovenosa, antimicotico o agente antivirale; può essere necessario un intervento invasivo
  • Grado 3: qualsiasi infezione associata a compromissione emodinamica che richieda pressori; qualsiasi infezione che richieda il livello di cura dell'unità di terapia intensiva; qualsiasi infezione che richieda un intervento chirurgico; qualsiasi infezione che coinvolga il sistema nervoso centrale; qualsiasi infezione con un'emocoltura fungina positiva; qualsiasi provata o probabile infezione da Aspergillus; qualsiasi infezione fungina invasiva dei tessuti; qualsiasi infezione da pneumocystis jiroveci
  • Grado 4: infezione pericolosa per la vita
  • Grado 5: morte per infezione

Si considerava che un partecipante avesse raggiunto questo endpoint se aveva avuto almeno un'infezione di grado 3 o superiore.
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs
Numero di partecipanti con qualsiasi tumore maligno
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs
Numero di partecipanti con qualsiasi tumore maligno, incluso il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD). PTLD è un tipo specifico di tumore maligno che può verificarsi dopo il trapianto di un organo solido ed è caratterizzato da una proliferazione di cellule B, che può provocare linfoma.
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs
Proporzione di destinatari di trapianto di fegato che sono in grado di ridurre il dosaggio dell'inibitore della calcineurina del 75% e interrompere un secondo farmaco immunosoppressore (se applicabile) con test di funzionalità epatica stabili (LFT) per ≥ 12 settimane
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs
La capacità di ridurre il dosaggio basale e standard degli inibitori della calcineurina dopo il trapianto è stata misurata determinando il numero di soggetti che erano in grado di tollerare una riduzione del 75% dei loro inibitori della calcineurina insieme all'interruzione del prednisone o del micofenolato mofetile dopo l'inizio della sospensione dell'immunosoppressione.
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 24 settimane dopo l'infusione di darTregs

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di destinatari di trapianto di fegato che sperimentano l'esito composito
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTreg
Questa misura include rigetto acuto refrattario, rigetto cronico, nuovo trapianto e morte. Il rigetto è stato diagnosticato in base alla patologia locale. Si considera che i partecipanti abbiano raggiunto questo endpoint se sperimentano almeno una volta uno di questi eventi.
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTreg
Numero di partecipanti che hanno sperimentato almeno un episodio di rigetto acuto comprovato da biopsia, rigetto clinico acuto o rigetto cronico
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTreg

Si considerava che un partecipante avesse raggiunto questo endpoint se aveva sperimentato almeno un episodio di rigetto acuto comprovato da biopsia, rigetto clinico acuto o rigetto cronico basato su patologia locale.

Il rigetto acuto comprovato dalla biopsia è stato valutato come Grado I o superiore sulla base dei criteri globali di Banff (1997) con i seguenti gradi:

  • Indeterminato
  • Rigetto acuto lieve di grado I
  • Rigetto acuto moderato di grado II
  • Rigetto acuto grave di grado III.

L'AR clinico è stato determinato in base al partecipante che riceveva il trattamento per il rigetto con o senza conferma bioptica del rigetto.

Il rigetto cronico è stato determinato dalla presenza di bilirubina totale e diretta anormale in combinazione con patologia epatica che soddisfa i criteri di Banff (2000) come delineato:

  • Rigetto cronico in fase iniziale
  • Rifiuto cronico in fase avanzata.
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTreg
Conteggio dei partecipanti per gravità del rigetto acuto comprovato dalla biopsia e/o rigetto cronico
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTregs

I partecipanti vengono conteggiati in ogni grado di rifiuto che hanno subito; tuttavia, un partecipante viene conteggiato solo una volta all'interno di un grado specifico. Il rigetto acuto comprovato dalla biopsia e il rigetto cronico sono stati classificati in base alla patologia locale secondo i criteri di valutazione globale Banff (1997 per Acute Rejection; 2000 per Chronic Rejection) come descritto di seguito.

Il rigetto acuto comprovato dalla biopsia è stato valutato come Grado I o superiore utilizzando i seguenti gradi:

  • Indeterminato
  • Rigetto acuto lieve di grado I
  • Rigetto acuto moderato di grado II
  • Rigetto acuto grave di grado III.

Il rigetto cronico è stato determinato dalla presenza di bilirubina totale e diretta anormale in combinazione con patologia epatica che soddisfa i criteri di Banff come delineato:

  • Rigetto cronico in fase iniziale
  • Rifiuto cronico in fase avanzata.
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTregs
Numero di partecipanti che hanno raggiunto lo stato di efficacia dopo il ricevimento di una singola dose endovenosa (IV) di cellule T regolatorie reattive all'alloantigene del donatore (darTregs)
Lasso di tempo: Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTreg
L'efficacia è stata valutata determinando il numero (e la percentuale) di partecipanti che hanno ricevuto l'infusione di darTreg e sono identificati come tolleranti dal punto di vista operativo, definiti dal mantenimento della funzione stabile dell'allotrapianto (valutata dai test epatici) e dall'istologia (determinata dalla lettura del patologo centrale rispetto allo screening del fegato biopsia all'ingresso nello studio) in assenza di immunosoppressione per un anno.
Dall'inizio della sospensione dell'immunosoppressione a 52 settimane dopo l'infusione di darTreg

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Collaboratori

Rho Federal Systems Division, Inc.
Clinical Trials in Organ Transplantation in Children

Investigatori

  • Investigatore principale: Sandy Feng, University of California at San Francisco
  • Cattedra di studio: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California at San Francisco
  • Cattedra di studio: Qizhi Tang, PhD, University of California at San Francisco

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

6 giugno 2016

Completamento primario (Effettivo)

16 dicembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

16 dicembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 giugno 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

15 giugno 2015

Primo Inserito (Stima)

17 giugno 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

9 febbraio 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

21 gennaio 2021

Ultimo verificato

1 gennaio 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • DAIT CTOTC-12

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Destinatario del trapianto di fegato

Prove cliniche su darTregs

Cerca prove simili

Sponsor e collaboratori

Condizioni mediche

Interventi farmacologici

CROs by country

CROs in Indonesia

Condizioni

Malattie rare

Interventi farmacologici

Supplementi dietetici

Sponsor / Collaboratori

Sedi

Sottoscrivi