Luovuttajan alloantigeenireaktiiviset tregit (darTregs) kalsineuriini-inhibiittorin (CNI) vähentämiseen (ARTEMIS)

Opintoihin ilmoittautumisen kriteerit:

• Aiheet, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, voivat ilmoittautua:

  1. Pystyy ymmärtämään ja antamaan tietoisen suostumuksen
  2. Olet saanut ensisijaisen, yksinäisen elävän luovuttajan maksansiirron yli 24 kuukautta ja alle 84 kuukautta sitten
  3. Sinulla on elävä luovuttaja, joka on valmis suostumaan kertaluonteiseen 100 ml:n verikokeeseen mahdollistaakseen luovuttajan alloantigeenireaktiivisten säätely-T-solujen (darTregs) valmistuksen.
  4. Ikä 18-70 vuotta opiskelun/suostumuksen ajankohtana
  5. Maksan toimintatestin (LFT) tulokset: alaniiniaminotransferaasi (ALT) on jatkuvasti
  6. Tällä hetkellä saa jatkuvasti kalsineuriini-inhibiittoria (CNI) 12 tunnin alimmilla tasoilla

  7. Saat tällä hetkellä CNI-monoterapiaa tai CNI-hoitoa ja jotakin seuraavista:

     1. Prednisoni: suurin annos 5 mg päivässä
     2. Mykofenolaattimofetiili (MMF): suurin annos 500 mg kahdesti vuorokaudessa Cellceptille tai 360 mg kahdesti vuorokaudessa Myforticille.
  8. Nais- ja miespuolisten osallistujien, joilla on lisääntymispotentiaalia, on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan.

  9. Jos hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), maksansiirron (LT) saajat, joilla on:

     1. α-fetoproteiini (AFP) alle 100 μg/l siirtohetkellä JA

     2. Eksplantoitu maksa:

        • joilla on kasvaintaakka Milanon kriteerien sisällä ja
        • ilman makro- tai mikrovaskulaarista invaasiota ja
        • ilman leesioita huonosti erilaistuneen HCC:n ja
        • ilman kolangiokarsinooman morfologiaa
     3. Kasvaimen uusiutumisen riskiarvio siirrosta (RETREAT) -pisteet pienempi tai yhtä suuri kuin 3

  10. Jos sinulla on HCC-sairaus, koehenkilöiden on ilmoittautumisen yhteydessä myös:

      1. Oltava 36 kuukautta tai enemmän siirron jälkeen JA

      2. Ilman todisteita toistuvasta HCC:stä, joka määritellään seuraavasti:

         • AFP normaaleissa rajoissa laboratorion suorittamiseen;
         • Varmistus rintakehän TT ja
         • Vatsan ja lantion vahvistava CT tai MRI.

  11. Jos sinulla on ollut hepatiitti C -virus (HCV), vastaanottajien on oltava:

      1. Parantunut HCV:stä sellaisena kuin se määritellään saavuttamalla kestävä virologinen vaste (SVR) ja olla vähintään kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen
      2. HCV RNA negatiivinen tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä

Opintoihin ilmoittautumisen poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka täyttävät jonkin näistä kriteereistä, eivät ole oikeutettuja opintoihin:

  1. Elinsiirto autoimmuunisairauden aiheuttaman maksasairauden vuoksi (esim. autoimmuunihepatiitti, primaarinen sklerosoiva kolangiitti tai primaarinen sappikirroosi)
  2. Vastasi molemmissa ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA)-DR-lokuksissa luovuttajan kanssa
  3. Elin-, kudos- tai solusiirto ennen primaarista yksinäisen elävän luovuttajan maksansiirtoa tai sen jälkeen
  4. Potilaille, joilla on hepatiitti B, havaittava hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA
  5. Pahanlaatuisuushistoria 5 vuoden sisällä ilmoittautumisesta. Riittävästi hoidetun in situ kohdunkaulan karsinooman ja/tai ihosyövän (tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä) historia sallitaan.
  6. Serologiset todisteet ihmisen immuunikato 1 tai 2 -infektiosta
  7. Epstein Barr -viruksen (EBV) seronegatiivisuus (EBV-naiivi), jos elävä luovuttaja on EBV-seropositiivinen
  8. Sytomegaloviruksen (CMV) seronegatiivisuus (ei CMV-virus), jos elävä luovuttaja on CMV-seropositiivinen
  9. Laskettu glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) alle 50 ml/min/1,73 m^2 ilmoittautumisen yhteydessä
  10. Acute Rejection (AR) -jakso yhden vuoden sisällä ilmoittautumisesta
  11. Systeeminen sairaus, joka vaatii tai todennäköisesti edellyttää toistuvaa tai kroonista immunosuppressio- (IS) huumeiden käyttöä
  12. Mikä tahansa krooninen sairaus, jossa antikoagulaatiota ei voida turvallisesti keskeyttää maksabiopsiaa varten
  13. Positiivinen raskaustesti
  14. Osallistuminen kaikkiin muihin tutkimuksiin, joissa käytettiin tutkimuslääkkeitä tai hoito-ohjelmia edellisenä vuonna
  15. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan lisää darTregs-infuusion riskiä tai estää turvallisen tutkimukseen osallistumisen
  16. Ei halua tai pysty noudattamaan opintojen vaatimuksia ja menettelytapoja
  17. Maksan biopsian seulonta jollakin seuraavista histologisista kriteereistä, jotka on määritetty keskuspatologin lukeman perusteella.

darTregs-infuusion sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöiden on täytettävä kaikki alla olevat kriteerit saadakseen darTregs-infuusion:

  1. Stabiilit maksakokeet, jotka määritellään ALT:ksi ja joko alkalisella fosfataasilla tai GGT:llä joko normaaleissa rajoissa TAI
  2. Ei havaittavaa kiertävää EBV- tai CMV-DNA:ta ennen Treg-infuusiota, arvioitu PBMC-keräyksen yhteydessä valmistusta varten
  3. Potilailla, joilla on hepatiitti B -virus (HBV), ei havaittavissa olevaa verenkierrossa olevaa HBV-DNA:ta, joka on arvioitu PBMC-keräyksen yhteydessä valmistusta varten
  4. Pystyy ymmärtämään ja antamaan tietoisen suostumuksen.

darTregs-infuusion poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin näistä kriteereistä, eivät ole oikeutettuja darTregs-infuusioon:

1. AR:n diagnoosi IS-vieroituksen aloittamisen jälkeen
2. Kaikki rokotukset, jotka on annettu 28 päivän sisällä ennen Tregin keräämistä Tregin tuotantoa varten
3. Rokotuksen vastaanotto 14 päivän sisällä ennen Treg-infuusiota
4. Ei hyväksyttävä darTregs-tuote
5. Positiivinen raskaustesti
6. Kliinisiä todisteita virusoireyhtymästä alle 7 päivää ennen darTregs-infuusiota.

Sisällytämiskriteerit IS-peruuttamisen jatkamiselle darTregs-infuusion jälkeen:

Koehenkilöt voivat jatkaa IS-poistoa darTregs-infuusion jälkeen, jos kaikki alla olevat kriteerit täyttyvät:

1. Kohde sai vähintään 100 x 10^6 darTregiä
2. ALT ja joko alkalinen fosfataasi tai GGT pysyvät normaaleissa rajoissa tai
3. Kohteilla, joilla on kohonneet maksakokeiden arvot edellä määritellyllä tavalla, maksan biopsian paikallinen patologinen lukema 6–10 päivää darTregs-infuusion jälkeen on ilman AR:ta Banff-kriteerien mukaan
4. IS-vetoa jatketaan viimeistään 14 päivän kuluttua darTregs-infuusion jälkeen
5. Kohteen päätutkija päättää, että on hyväksyttävää, että tutkimuskohde jatkaa IS:n poistamista.