Donante de aloantígeno reactivo Tregs (darTregs) para la reducción del inhibidor de calcineurina (CNI) (ARTEMIS)

Criterios de inclusión para la inscripción en el estudio:

• Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para la inscripción:

  1. Capaz de entender y dar consentimiento informado
  2. Haber recibido un trasplante hepático primario, solitario, de donante vivo hace más de 24 meses y menos de 84 meses
  3. Tener un donante vivo que esté dispuesto a dar su consentimiento para una extracción de sangre única de 100 ml para permitir la fabricación de células T reguladoras reactivas aloantígenas del donante (darTregs)
  4. De dieciocho a 70 años de edad en el momento de ingreso al estudio/consentimiento
  5. Resultados de la prueba de función hepática (LFT): tener alanina aminotransferasa (ALT) constantemente
  6. Actualmente recibe un inhibidor de calcineurina (CNI) con niveles mínimos de 12 horas constantemente

  7. Actualmente recibe monoterapia con CNI o CNI y uno de los siguientes:

     1. Prednisona: dosis máxima de 5 mg diarios
     2. Micofenolato de mofetilo (MMF): dosis máxima de 500 mg administrados dos veces al día para Cellcept o 360 mg dos veces al día para Myfortic.
  8. Los participantes femeninos y masculinos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar métodos efectivos de control de la natalidad durante la duración del estudio.

  9. Si antecedentes de carcinoma hepatocelular (CHC), receptores de trasplante de hígado (LT) que tienen:

     1. α-fetoproteína (AFP) menos de 100 μg/L en el momento del trasplante Y

     2. Hígado explantado:

        • con carga tumoral dentro de los criterios de Milán y
        • sin invasión macro o microvascular y
        • sin ninguna lesión con HCC pobremente diferenciado y
        • sin morfología colangiocarcinoma
     3. Estimación del riesgo de recurrencia del tumor después del trasplante (RETREAT) Puntuación menor o igual a 3

  10. Si tiene antecedentes de HCC, en el momento de la inscripción, los sujetos también deben:

      1. Tener 36 meses o más después del trasplante Y

      2. Sin evidencia de CHC recurrente definido como:

         • AFP dentro de los límites normales para realizar laboratorio;
         • TAC de tórax confirmatorio y
         • CT o MRI de confirmación del abdomen y la pelvis.

  11. Si tiene antecedentes del virus de la hepatitis C (VHC), los destinatarios deben ser:

      1. Curado del VHC definido por lograr una respuesta virológica sostenida (SVR) y ser mayor o igual a seis meses después del final del tratamiento
      2. ARN del VHC negativo en el momento de la inscripción en el estudio

Criterios de exclusión de la inscripción en el estudio:

• Los participantes que cumplan con cualquiera de estos criterios no son elegibles para la inscripción en el estudio:

  1. Trasplante por enfermedad hepática secundaria a enfermedad autoinmune (p. hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria o cirrosis biliar primaria)
  2. Coincidencia en ambos loci del antígeno leucocitario humano (HLA)-DR con el donante
  3. Trasplante de órganos, tejidos o células antes o después del trasplante de hígado primario de donante vivo solitario
  4. Para sujetos con hepatitis B, ADN detectable del virus de la hepatitis B (VHB)
  5. Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años posteriores a la inscripción. Se permitirán antecedentes de carcinoma de cuello uterino in situ y/o cáncer de piel (basal o de células escamosas) adecuadamente tratados.
  6. Evidencia serológica de infección por inmunodeficiencia humana 1 o 2
  7. Seronegatividad para el virus de Epstein Barr (EBV) (naïve para EBV) si el donante vivo es seropositivo para EBV
  8. Seronegatividad para citomegalovirus (CMV) (naïve para CMV) si el donante vivo es seropositivo para CMV
  9. Tasa de filtración glomerular calculada (TFG) inferior a 50 ml/min/1,73 m^2 en el momento de la inscripción
  10. Un episodio de Rechazo Agudo (AR) dentro de un año de inscripción
  11. Enfermedad sistémica que requiere o es probable que requiera el uso recurrente o crónico de fármacos inmunosupresores (IS)
  12. Cualquier condición crónica para la cual la anticoagulación no se puede interrumpir de manera segura para realizar una biopsia hepática.
  13. prueba de embarazo positiva
  14. Participación en cualquier otro estudio que involucró fármacos o regímenes en investigación en el año anterior
  15. Cualquier otra condición, a juicio del investigador, que aumente el riesgo de la infusión de darTregs o impida la participación segura en el ensayo
  16. No está dispuesto o no puede cumplir con los requisitos y procedimientos del estudio.
  17. Biopsia hepática de detección con cualquiera de los siguientes criterios histológicos, según lo determinado por la lectura de un patólogo central.

Criterios de inclusión de la infusión de darTregs:

• Los sujetos deben cumplir con todos los criterios a continuación para recibir la infusión de darTregs:

  1. Pruebas hepáticas estables, definidas como ALT y fosfatasa alcalina o GGT dentro de los límites normales O
  2. No hay ADN de EBV o CMV circulante detectable antes de la infusión de Treg, evaluado en el momento de la recolección de PBMC para la fabricación
  3. Para sujetos con el virus de la hepatitis B (VHB), sin ADN del VHB circulante detectable, evaluado en el momento de la recolección de PBMC para la fabricación
  4. Capaz de comprender y dar su consentimiento informado.

Criterios de exclusión de la infusión de darTregs:

Los sujetos que cumplan cualquiera de estos criterios no son elegibles para la infusión de darTregs:

1. Diagnóstico de AR después del inicio de la retirada de IS
2. Cualquier vacuna administrada dentro de los 28 días anteriores a la recolección de Treg para la producción de Treg
3. Recibir una vacuna dentro de los 14 días anteriores a la infusión de Treg
4. Producto darTregs inaceptable
5. prueba de embarazo positiva
6. Evidencia clínica de síndrome viral menos de 7 días antes de la infusión de darTregs.

Criterios de inclusión para reanudar la retirada de IS después de la infusión de darTregs:

Los sujetos son elegibles para reanudar la abstinencia de IS después de la infusión de darTregs si se cumplen todos los criterios a continuación:

1. El sujeto recibió al menos 100 x 10^6 darTregs
2. La ALT y la fosfatasa alcalina o la GGT permanecen dentro de los límites normales o
3. Para sujetos con pruebas hepáticas elevadas como se definió anteriormente, la lectura de patología local de la biopsia hepática 6-10 días después de la infusión de darTregs es sin AR de acuerdo con los criterios de Banff
4. La abstinencia de IS se reanuda a más tardar 14 días después de la infusión de darTregs
5. El investigador principal del sitio determina que es aceptable que el sujeto del estudio reanude la suspensión del IS.