Donor Alloantigen Reactive Tregs (darTregs) für die Calcineurin-Inhibitor (CNI)-Reduktion (ARTEMIS)

Einschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

• Zur Immatrikulation kommen Probanden in Frage, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen
  2. Vor mehr als 24 Monaten und weniger als 84 Monaten eine primäre, einzeln lebende Spender-Lebertransplantation erhalten haben
  3. Haben Sie einen lebenden Spender, der bereit ist, einer einmaligen Blutentnahme von 100 ml zuzustimmen, um die Herstellung von Spender-Alloantigen-reaktiven regulatorischen T-Zellen (darTregs) zu ermöglichen.
  4. Achtzehn bis 70 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts / der Einwilligung
  5. Ergebnisse des Leberfunktionstests (LFT): Alanin-Aminotransferase (ALT) durchgängig
  6. Erhält derzeit einen Calcineurin-Inhibitor (CNI) mit konstanten 12-Stunden-Talspiegeln

  7. Derzeit CNI-Monotherapie oder CNI und eines der folgenden:

     1. Prednison: Höchstdosis von 5 mg täglich
     2. Mycophenolatmofetil (MMF): Höchstdosis von 500 mg zweimal täglich für Cellcept oder 360 mg zweimal täglich für Myfortic.
  8. Weibliche und männliche Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial müssen sich bereit erklären, während der Dauer der Studie wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

  9. Wenn in der Vorgeschichte ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufgetreten ist, Empfänger einer Lebertransplantation (LT), die:

     1. α-Fetoprotein (AFP) weniger als 100 μg/L zum Zeitpunkt der Transplantation UND

     2. Explantierte Leber:

        • mit Tumorlast innerhalb der Mailand-Kriterien und
        • ohne makro- oder mikrovaskuläre Invasion und
        • ohne Läsionen mit schlecht differenziertem HCC und
        • ohne Cholangiokarzinom-Morphologie
     3. Risikoschätzung für ein Wiederauftreten des Tumors nach Transplantation (RETREAT) Score kleiner oder gleich 3

  10. Wenn die Vorgeschichte von HCC zum Zeitpunkt der Einschreibung besteht, müssen die Probanden auch:

      1. Mindestens 36 Monate nach der Transplantation UND

      2. Ohne Nachweis eines rezidivierenden HCC, definiert als:

         • AFP innerhalb der normalen Grenzen für die Durchführung von Labors;
         • Bestätigungs-Thorax-CT und
         • Bestätigungs-CT oder MRT des Bauches und des Beckens.

  11. Wenn in der Vorgeschichte das Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgetreten ist, müssen die Empfänger:

      1. Geheilt von HCV, wie definiert durch Erreichen eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) und größer oder gleich sechs Monate nach dem Ende der Behandlung
      2. HCV-RNA-negativ zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung

Ausschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

• Teilnehmer, die eines dieser Kriterien erfüllen, sind nicht zur Studieneinschreibung berechtigt:

  1. Transplantation bei einer Lebererkrankung als Folge einer Autoimmunerkrankung (z. Autoimmunhepatitis, primär sklerosierende Cholangitis oder primär biliäre Zirrhose)
  2. Abgestimmt an beiden humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-DR-Loci auf den Spender
  3. Organ-, Gewebe- oder Zelltransplantation vor oder nach der primären Einzellebendspende-Lebertransplantation
  4. Bei Personen mit Hepatitis B nachweisbare DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV).
  5. Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren nach der Registrierung. Die Anamnese eines angemessen behandelten In-situ-Zervixkarzinoms und/oder Hautkrebses (Basal- oder Plattenepithelkarzinom) ist zulässig.
  6. Serologischer Nachweis einer humanen Immunschwäche-1- oder -2-Infektion
  7. Epstein-Barr-Virus (EBV)-Seronegativität (EBV-naiv), wenn der lebende Spender EBV-seropositiv ist
  8. Zytomegalievirus (CMV)-Seronegativität (CMV-naiv), wenn der lebende Spender CMV-seropositiv ist
  9. Berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kleiner als 50 ml/min/1,73 m^2 zum Zeitpunkt der Immatrikulation
  10. Eine Episode von akuter Abstoßung (AR) innerhalb eines Jahres nach der Registrierung
  11. Systemische Erkrankung, die eine rezidivierende oder chronische Einnahme von Medikamenten zur Immunsuppression (IS) erfordert oder wahrscheinlich erfordern wird
  12. Jede chronische Erkrankung, bei der die Antikoagulation nicht sicher für eine Leberbiopsie unterbrochen werden kann
  13. Schwangerschaftstest positiv
  14. Teilnahme an anderen Studien, die im vorangegangenen Jahr Prüfpräparate oder Behandlungsschemata beinhalteten
  15. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko einer darTregs-Infusion erhöht oder eine sichere Teilnahme an der Studie verhindert
  16. Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Studienanforderungen und -verfahren einzuhalten
  17. Screening-Leberbiopsie mit einem der folgenden histologischen Kriterien, wie durch den Befund eines zentralen Pathologen bestimmt.

DarTregs-Infusions-Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle nachstehenden Kriterien erfüllen, um eine darTregs-Infusion zu erhalten:

  1. Stabile Lebertests, definiert als ALT und entweder alkalische Phosphatase oder GGT, entweder innerhalb normaler Grenzen ODER
  2. Keine nachweisbare zirkulierende EBV- oder CMV-DNA vor der Treg-Infusion, bewertet zum Zeitpunkt der PBMC-Entnahme für die Herstellung
  3. Bei Probanden mit Hepatitis-B-Virus (HBV), keine nachweisbare zirkulierende HBV-DNA, bewertet zum Zeitpunkt der PBMC-Entnahme für die Herstellung
  4. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen.

DarTregs-Infusions-Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines dieser Kriterien erfüllen, kommen nicht für eine darTregs-Infusion in Frage:

1. Diagnose von AR nach Einleitung des IS-Entzugs
2. Jede Impfung, die innerhalb von 28 Tagen vor der Treg-Sammlung für die Treg-Produktion verabreicht wird
3. Erhalt einer Impfung innerhalb von 14 Tagen vor der Treg-Infusion
4. Inakzeptables darTregs-Produkt
5. Schwangerschaftstest positiv
6. Klinischer Nachweis eines viralen Syndroms weniger als 7 Tage vor der darTregs-Infusion.

Einschlusskriterien für die Wiederaufnahme des IS-Entzugs nach der darTregs-Infusion:

Die Probanden sind berechtigt, den IS-Entzug nach der DarTregs-Infusion wieder aufzunehmen, wenn alle nachstehenden Kriterien erfüllt sind:

1. Das Subjekt erhielt mindestens 100 x 10^6 darTregs
2. ALT und entweder alkalische Phosphatase oder GGT bleiben innerhalb normaler Grenzen oder
3. Bei Probanden mit erhöhten Leberwerten, wie oben definiert, ist die lokale pathologische Ablesung der Leberbiopsie 6–10 Tage nach der darTregs-Infusion gemäß den Banff-Kriterien ohne AR
4. Der IS-Entzug wird spätestens 14 Tage nach der darTregs-Infusion wieder aufgenommen
5. Der Hauptprüfer des Standorts stellt fest, dass es für den Studienteilnehmer akzeptabel ist, den IS-Entzug wieder aufzunehmen.