慢性大麻喫煙、酸化ストレス、肺の自然免疫反応

I. 仮説と具体的な目的:

法律の変更に伴い、大麻使用の状況は変化しています。データは、マリファナの「安全性」に対する大衆の認識が、最も一般的な吸入経路 (喫煙) による使用の増加に寄与していることを示しています。 しかし、習慣的な大麻喫煙が肺の健康に及ぼす影響は不明のままです。 肺活量測定データは、気流制限のリスクと慢性閉塞性肺疾患の発症に関して決定的ではありませんでした。これは、以前の違法な性質による不正確な報告に起因する可能性がある発見です. しかし、これらの患者は、不確かな病態生理学的メカニズムによる気管支炎の症状の発生率の増加に苦しんでいることは明らかです. 1990 年代の動物データは、カンナビノイドへの暴露 (テトラヒドロカンナビノール (THC) がその例) が肺内酸化ストレス指数の増加と免疫調節効果をもたらし、異常なマクロファージ機能をもたらすことを示しています。前述の症状に関連している可能性がある所見。 しかし、現在販売されている大麻の（THC）含有量が著しく増加していること（1990年代の3％と比較して12％のテトラヒドロカンナビノール（THC））を考えると、このデータは現在では時代遅れになっている可能性があります。 さらに、これらの調査結果のほとんどは、人間の被験者では検証されていません。 したがって、研究者らは、習慣的に喫煙された大麻が肺胞マクロファージ（AM）食作用の障害をもたらす肺内酸化ストレスを増加させ、病原体関連分子パターン（PAMP）に対するAM応答の減弱を誘発し、AMアポトーシスを促進し、それによって上気道および下気道感染のリスクを高めるという仮説を立てています。 .

Ⅱ．背景と意義：

米国での大麻の使用は、医療目的での合法化以降、さらに最近では娯楽目的でも増加しています。 国連薬物犯罪事務所は、2012 年に 17 の州で大麻が医療目的で合法であったが、全国的に娯楽目的での使用が違法であったとき、アメリカの人口における大麻の使用は 11.5% から 12.1% に増加したと推定しています。 過去 2 年間で、さらに 7 つの州が医療用大麻を合法化し、コロラド州とワシントン州は最近、娯楽目的での大麻の販売を合法化しました。 2014 年 1 月以降、公開されているコロラド州のデータは、大麻の販売 (医療用と娯楽用の両方) からの税収の増加を示しており、比較的短期間で州全体の消費が増加したことを示唆しています。

現代の吸入大麻の肺の健康への影響は確立されていません。 大麻が広範囲に合法化され、大麻産業が商業化される前に収集された公表された疫学的データは、「通常の」（例えば、 ほぼ毎日）および「ヘビー」（例えば、複数年）の大麻使用と肺の健康状態の悪化。 臨床的には、常用の吸入大麻使用者は、慢性気管支炎の症状の増加を訴えます (例: 喘鳴、慢性咳嗽) 非喫煙者と比較。薬の免疫抑制効果による呼吸器感染症の医療サービスの利用の増加も報告されています。 ただし、これらの調査における大麻使用の特徴付けは、調査したコホートで 7 関節年 (1 日 1 関節で 1 年間) 12 から 117 関節年まで、大きく異なります。 これらの研究はまた、薬物の違法な地位のために大麻の使用が過小報告されていること、および一部の研究集団における吸入タバコの併用によって混乱する可能性がありました. さらに、現代の大麻製品に含まれる THC の量は、過去 20 年間で増加しています。 したがって、現代の吸入大麻のどのような使用パターンが肺の健康に有害であるかは不明のままですが、医療目的とレクリエーション目的の両方で、これまで以上に多くの大麻が消費されています. 現在、大麻の販売と購入が非犯罪化されているため、自己申告による大麻使用の精度は、以前の調査よりもはるかに高くなる可能性が高く、健康への悪影響に関連する使用パターンをより正確に確立する新たな機会を提供しています。 重要なことに、タイムラインフォローバック（TLFB）などの時系列分析を利用して、肺の健康に関連する定期的な大麻摂取の影響を定量化する研究はこれまでにありません。 TLFB 技術は、アルコール、タバコ、そして最近では大麻の慢性的な使用者の物質使用を定量化するために広く使用されています。 TLFB は、正確な想起を強化するために記憶を合図する、カレンダーを利用した構造化されたインタビューであり、現在の物質使用を詳細に定量化する上で信頼性が高く、有効であると判断されています。 過去 30 日間の大麻使用を特徴付ける TLFB のインタビューは、2010 年以来、Corsi 博士 (Biehl 博士の共同メンター) の研究グループによって研究対象で定期的に実施されており、より長期の共同年データも収集されています。

吸入された大麻の使用は、重要な肺の自然免疫エフェクターである肺胞マクロファージ (AM) の機能に悪影響を及ぼします。 AM は、表面にカンナビノイド (CB) 受容体 (主に CB2) を発現し、そのリガンドは THC15 (カンナビノイド) です。 AM は、下気道に侵入する病原体に対する防御の最前線であり、肺を無菌に保つ機能を果たします。 気管支肺胞洗浄 (BAL) を介して分離された少数 (n<20) の常習的な大麻使用者から分離された AM を使用した公開された調査では、重要な肺病原体である黄色ブドウ球菌に対する不適切な反応が報告されています。 AM が黄色ブドウ球菌にさらされると、細菌の貪食作用と殺菌作用の低下が見られました。炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子-α、IL-6、および顆粒球単球コロニー刺激因子の産生を妨げました。一酸化窒素の生成が減少します。 前臨床データは、AM の生存率とアポトーシスも、CB2 受容体を介して用量および時間依存的に THC によって悪影響を受け、病原体に応答する AM の能力をさらに損なう可能性があることを示唆しています。 前述のように、大麻の使用は 1 人当たりで増加しており、THC の量が増加している一方で、吸入経路を介して使用され続けています。 まとめると、これは、少量の吸入大麻を定期的に使用している、または大麻を使用した期間がより短い個人は、呼吸器症状の増加と肺感染症のリスクの増加によって臨床的に明らかにされる AM 機能不全のリスクにさらされている可能性を示唆しています。特に前臨床データでは、感染症抵抗性に対する大麻曝露の悪影響が一貫して報告されているためです。

in vitro での大麻曝露は酸化ストレスを引き起こし、それが肺細胞の生存率に影響を与えます。 in vitro で大麻煙抽出物に曝露されたマウス肺上皮細胞は、酸化ストレスの用量依存的な増加を示し、一方、in vitro で大麻煙抽出物に曝露されたヒト肺 BEAS-2B 細胞は、活性酸素種産生の増加を示します。 各調査における酸化ストレスの増強は、細胞アポトーシスおよび DNA 損傷を特徴とする細胞毒性の証拠とさらに関連していました。 したがって、習慣的に大麻を吸入することによる酸化ストレスの増大が、下気道における AM の生存率と機能にさらに影響を与える可能性があるようです。 しかし、吸入された大麻が酸化ストレスに及ぼす影響と、そのAMとの関係は、ヒト被験者の初代細胞で具体的に調査されたことはありません.

要約すると、私たちのコラボレーションは、肺の健康の維持に重要な細胞への影響を調べるために、検証済みの方法を利用して、医療用および/またはレクリエーション用の大麻使用者の定期的および慢性的な大麻使用パターンを特徴付けます。 調査官が導き出した情報は、積極的かつ熟考している大麻使用者に相談し、医療提供者や研究者に情報を提供するために使用される可能性があります。