Tabaquismo crónico de cannabis, estrés oxidativo y respuesta inmune innata pulmonar

I. Hipótesis y Objetivos Específicos:

Con la legislación cambiante, el panorama del consumo de cannabis está cambiando; Los datos demuestran que la percepción pública de la "seguridad" de la marihuana ha contribuido a aumentar el uso más comúnmente a través de la ruta inhalada (fumar). Sin embargo, los efectos del consumo habitual de cannabis en la salud pulmonar siguen sin estar claros. Los datos espirométricos no han sido concluyentes con respecto al riesgo de limitación del flujo de aire y el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, un hallazgo que puede atribuirse a informes inexactos debido a su anterior naturaleza ilegal. Sin embargo, parece claro que estos pacientes sufren una mayor incidencia de síntomas de bronquitis por un mecanismo fisiopatológico incierto. Los datos en animales de la década de 1990 demuestran que la exposición a los cannabinoides (de los cuales el tetrahidrocannabinol (THC) es un ejemplo) da como resultado un aumento de los índices de estrés oxidativo intrapulmonar y efectos inmunomoduladores que dan como resultado una función anormal de los macrófagos; hallazgo que puede estar relacionado con los síntomas antes mencionados. Sin embargo, es probable que estos datos ahora estén obsoletos debido al contenido notablemente mayor de (THC) del cannabis a la venta hoy en día (12 por ciento de tetrahidrocannabinol (THC) en comparación con el 3 por ciento en la década de 1990). Además, la mayoría de estos hallazgos no han sido validados en sujetos humanos. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que el cannabis fumado habitualmente aumenta el estrés oxidativo intrapulmonar, lo que da como resultado una fagocitosis de macrófagos alveolares (MA) alterada, provoca una respuesta AM atenuada a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y promueve la apoptosis de la AM, lo que aumenta el riesgo de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores. .

II. Antecedentes y significado:

El consumo de cannabis en los Estados Unidos está aumentando desde la legalización con fines médicos y, más recientemente, recreativos. La Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito estima que en 2012, cuando el cannabis era legal para fines médicos en 17 estados, pero ilegal para el consumo recreativo a nivel nacional, el consumo de cannabis entre la población estadounidense aumentó del 11,5 % al 12,1 %. En los últimos 2 años, otros siete estados han legalizado el cannabis medicinal, y Colorado y Washington han legalizado recientemente su venta para uso recreativo. Desde enero de 2014, los datos de Colorado disponibles públicamente indican un aumento de los ingresos fiscales por las ventas de cannabis (tanto médicas como recreativas), lo que sugiere un aumento en el consumo en todo el estado en un período de tiempo relativamente corto.

No se han establecido los efectos del cannabis inhalado moderno sobre la salud pulmonar. Los datos epidemiológicos publicados recopilados antes de la legalización generalizada del cannabis y la comercialización de la industria del cannabis demuestran asociaciones consistentes entre "regular" (p. casi a diario) y el consumo "intenso" (p. ej., durante varios años) de cannabis con peor salud pulmonar. Clínicamente, los consumidores habituales de cannabis inhalado se quejan de un aumento de los síntomas de bronquitis crónica (p. sibilancias, tos crónica) en comparación con los no fumadores; también se ha informado un aumento en el uso de servicios médicos para infecciones respiratorias debido a los efectos inmunosupresores de la droga. Sin embargo, la caracterización del consumo de cannabis en estas investigaciones varía ampliamente, desde 7 años conjuntos (1 porro por día durante 1 año) 12 hasta 117 años conjuntos en las cohortes examinadas. Estos estudios también se vieron potencialmente confusos por la falta de información sobre el consumo de cannabis debido al estado ilegal de la droga y el uso concomitante de tabaco inhalado en algunas poblaciones de estudio. Además, la cantidad de THC en los productos modernos de cannabis ha aumentado en las últimas dos décadas. Por lo tanto, sigue sin estar claro qué patrones de uso del cannabis inhalado moderno son perjudiciales para la salud pulmonar, aunque ahora se consume más cannabis que nunca, tanto con fines médicos como recreativos. Hoy, debido a la despenalización de la compra y venta de cannabis, la precisión del consumo de cannabis autoinformado es probablemente mucho mayor que en investigaciones anteriores, lo que brinda una nueva oportunidad para establecer con mayor precisión los patrones de uso asociados con los efectos nocivos para la salud. Es importante destacar que ningún estudio hasta la fecha ha utilizado análisis de series temporales, como el seguimiento de la línea de tiempo (TLFB), para cuantificar los efectos del consumo regular de cannabis en asociación con la salud pulmonar. Las técnicas TLFB se utilizan ampliamente para cuantificar el consumo de sustancias entre los usuarios crónicos de alcohol, tabaco y, más recientemente, cannabis. Las TLFB son entrevistas estructuradas asistidas por calendario que dan pistas a la memoria para mejorar el recuerdo preciso, y se ha determinado que son confiables y válidas para cuantificar el uso actual de sustancias en detalle. El grupo de investigación del Dr. Corsi (co-mentor del Dr. Biehl) ha llevado a cabo de forma rutinaria entrevistas TLFB para caracterizar el consumo de cannabis de los últimos 30 días en sujetos de investigación desde 2010, y también se han recopilado datos de años conjuntos a más largo plazo.

El consumo de cannabis inhalado afecta negativamente la función de los macrófagos alveolares (AM), efectores inmunes innatos pulmonares críticos. Los AM expresan receptores de cannabinoides (CB), principalmente CB2, en su superficie, cuyo ligando es THC15 (un cannabinoide). Los AM representan la primera línea de defensa contra los patógenos invasores en las vías respiratorias inferiores y funcionan para mantener los pulmones estériles. Las investigaciones publicadas que utilizan AM aisladas mediante lavado broncoalveolar (BAL) de un pequeño número (n<20) de consumidores habituales de cannabis inhalado han informado una respuesta inadecuadamente disminuida a S. aureus, un importante patógeno pulmonar. Cuando los AM se expusieron a S. aureus, exhibieron una disminución de la fagocitosis y destrucción bacterianas; producción obstaculizada de las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral-α, IL-6 y factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos; y disminución de la producción de óxido nítrico. Los datos preclínicos han sugerido que la viabilidad y la apoptosis de la AM también pueden verse afectadas negativamente por el THC de una manera dependiente de la dosis y el tiempo a través del receptor CB2, lo que afecta aún más la capacidad de la AM para responder a los patógenos. Como se mencionó, el consumo de cannabis está aumentando per cápita y continúa usándose a través de una ruta inhalada, mientras que su cantidad de THC está aumentando. En conjunto, esto sugiere la posibilidad de que las personas que usan regularmente pequeñas dosis de cannabis inhalado, o que han usado cannabis durante un período de tiempo más corto, aún puedan estar en riesgo de disfunción AM, que se manifiesta clínicamente por un aumento de los síntomas respiratorios y un mayor riesgo de infecciones pulmonares. , particularmente porque los datos preclínicos han informado consistentemente efectos adversos de la exposición al cannabis en la resistencia a enfermedades infecciosas.

La exposición al cannabis in vitro conduce a estrés oxidativo que a su vez afecta la viabilidad celular pulmonar. Las células epiteliales de pulmón murino expuestas al extracto de humo de cannabis in vitro demuestran un aumento del estrés oxidativo relacionado con la dosis, mientras que las células BEAS-2B de pulmón humano expuestas al extracto de humo de cannabis in vitro muestran un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno. El estrés oxidativo mejorado en cada investigación se asoció además con evidencia de citotoxicidad, caracterizada por apoptosis celular y daño en el ADN. Parece posible, entonces, que el aumento del estrés oxidativo debido a la inhalación habitual de cannabis pueda influir adicionalmente en la viabilidad y función de los AM en las vías respiratorias inferiores. Sin embargo, el efecto del cannabis inhalado sobre el estrés oxidativo y su relación con los AM nunca se ha explorado específicamente con células primarias de sujetos humanos.

En resumen, nuestra colaboración utilizará métodos validados para caracterizar los patrones de consumo de cannabis regulares y crónicos entre los consumidores exclusivos de cannabis medicinal y/o recreativo, con el fin de examinar su impacto en las células críticas para el mantenimiento de la salud pulmonar. La información que obtengan los investigadores puede usarse para asesorar a los consumidores de cannabis activos y contemplativos, e informar a los proveedores médicos e investigadores.